2014年，一場由社交網(wǎng)絡發(fā)起的冰桶挑戰(zhàn)席卷全球，漸凍癥患者開始進入公眾視野。
當年，肌萎縮側(cè)索硬化癥（簡稱ALS）協(xié)會將冰桶挑戰(zhàn)籌得的220萬美元投資于一款漸凍癥新藥的研發(fā)。
8年后，這款由善款資助研發(fā)的藥物Relyvrio獲批上市，并迅速獲得了商業(yè)化成功。
盡管定價高達15.8萬美元，ALS也屬罕見病，但Relyviro仍創(chuàng)造了一個市場奇跡，2023年銷售額達3.8億美元，約合人民幣27億元。
根據(jù)華爾街分析師預測，Relyvrio在巔峰時期有望為Amylyx創(chuàng)造超過10億美元的年收入，妥妥的重磅炸彈。
如今，這一切隨著Relyvrio三期臨床的失敗，Amylyx決定將其撤出市場，戛然而止。
可以說，Relyvrio的上市與退市，是患者迫切需求與科學嚴謹性博弈的結(jié)果，過程充滿了期待與爭議。
它的上市，是在患者強烈呼聲和未滿足的臨床需求推動下，F(xiàn)DA做出的一次妥協(xié)。然而，科學的嚴謹性不容忽視。Relyvrio在關鍵的三期臨床試驗中失敗，主要終點、次要終點均未達成，亞組分析同樣未能得到驗證，最終導致了其退市的必然命運。
盡管Relyvrio的故事似乎已經(jīng)落幕，但它留給我們的啟示卻是深遠的。在面對復雜疾病時，需要選擇合適的主要終點和次要終點，需要更加重視患者個體差異，也需要對疾病機制進行更加深入的研究以尋求真正的突破。
對于ALS這樣的疾病，每一次藥物研發(fā)的嘗試都是對患者希望的承載，每一次失敗都是對科學極限的探索。盡管道路漫長且充滿挑戰(zhàn)，但我們?nèi)云诖幤竽軌虿粩嗤黄?，為患者帶來真正的希望?/span>
/ 01 /
漸凍癥的市場奇跡
漸凍癥是一種不可逆的致死性運動神經(jīng)元病，主要癥狀為四肢和軀干肌肉表現(xiàn)進行性加重的肌肉無力和萎縮，逐漸失去運動功能，就像被“凍住”一般。
該病一般進展迅速，半數(shù)以上患者確診后平均生存時間為3-5年，最后多死于呼吸肌無力導致的呼吸衰竭。據(jù)估計，ALS在全球范圍內(nèi)的發(fā)病率約為十萬分之二。
漸凍癥與阿爾茨海默癥一樣，至今發(fā)病機制尚不明確。科學家普遍認為其病因是基因與環(huán)境共同作用的結(jié)果，還有專家曾試圖用氨基酸毒性學說、人體免疫學說、神經(jīng)微絲的新陳代謝異常學說等來解釋漸凍癥的發(fā)病原理，但均無統(tǒng)一定論。
總而言之，這是一種致病機制十分復雜，沒有明確靶點的疾病，這也導致ALS新藥的研發(fā)失敗率高，治療藥物十分有限。
FDA分別于上世紀90年代和2017年批準兩款ALS治療藥物利魯唑和依達拉奉，但它們對患者生存和癥狀管理的影響不大。
而Amylyx研發(fā)的Relyvrio，曾被不少人視為ALS患者的救星。
這是一種由苯丁酸鈉和牛磺酸二醇組成的專有口服固定劑量復方制劑，苯丁酸鈉是一種小分子伴侶，旨在減少未折疊蛋白反應（UPR），防止因UPR導致的細胞死亡；?；撬岫际且环NBax抑制劑，旨在通過凋亡減少細胞死亡。二者在固定劑量配方中聯(lián)合使用，靶向ALS和其他神經(jīng)退行性疾病中的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)和線粒體依賴性神經(jīng)元退行性變通路，減少神經(jīng)元死亡和功能障礙。
事實上，ALS不是Amylyx的最初目標，最初是阿爾茨海默氏癥，而當?shù)弥撍幰部赡軐LS有效，且臨床二期就可能獲得FDA的批準，Amylyx決定優(yōu)先轉(zhuǎn)向ALS。
隨后，Relyvrio通過一個數(shù)據(jù)解讀頗有爭議的二期臨床試驗結(jié)果，與FDA反復周旋。起初，F(xiàn)DA外周和中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物咨詢委員會并不打算批準這款藥。
在2期臨床試驗中，Relyvrio能減少與神經(jīng)退行性疾病相關的標志物，如Tau和YKL-40。2期臨床試驗對比了Relyvrio與安慰劑的效果。結(jié)果顯示，服藥組肌肉功能和運動功能下降速度明顯慢于安慰劑組，達到臨床主要終點。
2021年4月，F(xiàn)DA對Relyvrio的試驗設計與操作提出質(zhì)疑，提出需要等招募人數(shù)更多的三期試驗結(jié)束才能接受申請。但是，在“生命倒計時”的漸凍癥患者聲討中，F(xiàn)DA最終做出妥協(xié)，于同年9月允許Relyvrio以二期試驗結(jié)果申請上市。
而在上市專家委員會的討論中，專家們再次表達了對Relyvrio現(xiàn)有數(shù)據(jù)說服力的懷疑——試驗規(guī)模小、缺失數(shù)據(jù)、用于分析主要終點的統(tǒng)計方法的適當性以及隨機化方案等問題。
也就是說，專家們認為，二期結(jié)果雖具有統(tǒng)計學意義，但仍不足以確定Relyvrio可以改善疾病進展。
2022年9月8日，F(xiàn)DA不顧專家委員會的反對，提前批準Relyvrio上市。
由于Relyviro的研發(fā)、上市都獲得了漸凍癥患者組織的大力支持，這也使得該藥上市前就在漸凍癥患者群體中知名度很高，上市后也迅速獲得市場青睞。
此前，Relyvrio的定價為每年15.8萬美元（約合人民幣114萬元）。財報顯示，2023年，Relyviro銷售額達3.8億美元（約合人民幣27億元）。
盡管定價高昂，ALS也屬于罕見病，Relyviro仍創(chuàng)造了一個市場奇跡。而根據(jù)華爾街分析師預測，該藥在巔峰時期有望創(chuàng)造超過10億美元的年收入，妥妥的重磅炸彈。
遺憾的是，上市僅一年半，Relyviro就從云端墜落。
/ 02 /
走向退市
盡管Relyvrio在早期研究中展現(xiàn)了一定潛力，但在更大規(guī)模、更長時間的試驗中，其療效并未得到充分驗證。
3月8日，Amylyx宣布Relyvrio在3期臨床試驗失敗，公司股價暴跌82%，從近20美元/股跌至3.36美元/股，最新股價僅1.87美元/股，市值僅剩1.27億美元。
4月4日，Amylyx也宣布了一個被很多人認為是必然的動作，Relyvrio將退市。
Relyvrio已獲批上市還被要求做臨床三期，這是因為其上市本身充滿爭議。當初，由于沒有看到生物標記物差異無法以替代終點做加速審批，因此Relyviro已經(jīng)獲得了完全批準。
兩者的區(qū)別在于，加速批準建立在后期驗證性臨床試驗成功，才能轉(zhuǎn)為全面批準。FDA針對該藥召開的專家聽證會里，不少專家對Relyvrio全面獲批后，其后續(xù)3期臨床試驗的意義和可行性表達了深切的擔憂。
而FDA則是基于強烈未滿足的臨床需求和患者呼聲，決定批準其上市。當然，F(xiàn)DA也做好了藥物無效時撤市的準備。
為了消除監(jiān)管顧慮，Amylyx在專家聽證會上表態(tài)稱，如果三期試驗不成功，公司自愿將產(chǎn)品撤出市場。
如今，Amylyx履行了當初的承諾。與此同時，Amylyx表示，若后續(xù)患者希望繼續(xù)治療，可通過醫(yī)生聯(lián)系過渡到免費藥物計劃。
Relyviro退市背后，一個不容忽視的因素是，其試驗結(jié)果過于失敗。
根據(jù)Amylyx在2024年美國神經(jīng)學學會年會上提交的數(shù)據(jù)，在48周內(nèi)，接受Relyvrio的患者在修訂的肌萎縮側(cè)索硬化功能評分量表（ALSFRS-R）中下降了14.98點。在后期試驗中，安慰劑組患者的分數(shù)比基線下降了15.32點。由此產(chǎn)生的治療效果為0.343，統(tǒng)計顯著性的P值高達0.667，沒有統(tǒng)計學意義，距離顯著差異的距離更是過大。
主要終點之外，次要終點也全部錯過。甚至于，亞組分析同樣沒有發(fā)現(xiàn)顯著功效的信號，也就是說，根據(jù)現(xiàn)有數(shù)據(jù)無法推斷Relyviro在某些患者中可能的有效性。
盡管已經(jīng)決定從加拿大和美國退市，但Amylyx仍在試圖找出Relyviro失敗的原因?！翱赡苡心承┥飿酥疚铮赡苡心承┥锊町悾€是其他？還是只是統(tǒng)計問題？我認為所有這些都是可能的，也是我們想繼續(xù)了解更多的事情?！盇mylyx聯(lián)席CEO表示。
Relyviro的退市，對于Amylyx這家之前日入斗金的biotech來說，無疑是重大打擊。在宣布退市的同時，公司也宣布了裁員70%的決定，以節(jié)約現(xiàn)金流，確保公司至少能夠維持運作至2026年。
/ 03 /
Relyvrio帶來的啟示
創(chuàng)新藥總是承載著無數(shù)患者的希望。但像Relyviro這樣與患者深度“綁定”，甚至上市，也是在患者的強烈請愿下，才讓FDA改變主意的并不多見。
而Relyviro的失敗，似乎也不會令人太意外。
當初FDA專家一致反對其上市，認為二期臨床數(shù)據(jù)不足以證明其有效性；到了2023年10月，歐洲藥品管理局人用藥品委員會也建議拒批Relyvrio在歐洲上市。
如果從ALS新藥研發(fā)層面出發(fā)，Relyvrio也只是眾多失敗者中的一員。
僅在2023年，就有多個ALS新藥研發(fā)遭遇失敗。從Cytokinetics的reldesemtiv未能通過中期分析，到Apellis和Sobi宣布停止pegcetacoplan的開發(fā)，再到BrainStorm Cell Therapeutics撤回NurOwn的上市申請，這無不映射出ALS藥物研發(fā)的艱難。
到了今年，壞消息還在接踵而至。一個多月前，Denali Therapeutics透露，其與賽諾菲合作研發(fā)的藥物DNL788治療ALS的二期HIMALAYA研究未能達到ALSFRS-R評分的主要終點。
而對于漸凍癥患者來說，Relyviro的失敗及退市，將使他們面對更有限的治療選擇，新的有效藥物還需要漫長的等待與不確定性的煎熬。
盡管失敗在ALS領域似乎成了常態(tài)，但Relyviro的經(jīng)歷仍為我們帶來了啟示。
首先，設計ALS臨床試驗時，選擇合適的主要終點和次要終點頗為重要。為了確保試驗的有效性，選擇的臨床終點應具有臨床意義、可準確測量，并對藥物的效應具有足夠的敏感性。
一般情況，主要終點通常包括延緩疾病進展、提高患者生存率或生活質(zhì)量等，而次要終點可以是生物學指標，比如生物標志物的變化等。Relyviro提示著我們，如果能夠發(fā)現(xiàn)和利用這些生物標志物，可以更早地診斷ALS、預測疾病進展并評估治療效果，指導臨床。
其次，由于ALS患者表現(xiàn)出極高的臨床異質(zhì)性，包括癥狀的種類和程度、病情進展速度的不同，因此，同一種藥物或許很難對所有患者都產(chǎn)生顯著療效。這種情況下，篩選對藥物治療敏感的患者亞群進行臨床試驗顯得尤為重要。
可惜的是，Relyviro的亞組分析同樣沒有發(fā)現(xiàn)顯著功效的信號。
或許，在設計神經(jīng)退化性疾病藥物臨床試驗方案時，需要特別重視患者個體差異的影響，通過加大樣本量或是優(yōu)化研究方法、反復評估，來提高研究的準確性和可靠性。
同時，在臨床階段早期，就需要受試者的生物標志物、臨床指標及其他相關的生理學和分子學數(shù)據(jù)，以便更好地識別出對治療方法有積極反應的患者亞群，為后期的臨床試驗選擇更合適的患者。
當然，更重要的是，ALS發(fā)病機制復雜，其中遺傳性ALS大約占10%，散發(fā)性則高達90%，因此，在早期藥物研發(fā)階段，明確藥物的作用機理，理解其如何影響ALS的病理生理過程，并設定明確的治療目標。這也是所有ALS新藥需要為之努力的。
盡管研發(fā)困難重重，但全球藥企對于ALS的研發(fā)仍保持較高的熱情。據(jù)醫(yī)藥魔方數(shù)據(jù)庫的不完全統(tǒng)計，針對ALS適應癥且處于III期臨床階段的藥物近20個。
面臨相當?shù)奈礉M足臨床需求，漸凍癥患者迫切需要創(chuàng)新治療藥物。期待醫(yī)學界能夠早日找到攻克漸凍癥的關鍵鑰匙，為患者帶來新生的希望。
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