這個3月，醫(yī)藥行業(yè)共同見證了FDA多起重要且“昂貴”的監(jiān)管批準。實際上，2023年的CDER新藥價格就已顯露出明顯的上揚趨勢（見后文表1、2）。從3月份獲批的藥物來看，無論是NME、NBE還是新適應(yīng)癥藥物，其價格都相當可觀，Lenmeldy更是以425萬美元的價格刷新了世界最昂貴藥物的紀錄，以下重點列舉7個藥品。第一款慢性淋巴細胞白血病/小淋巴細胞淋巴瘤CAR-T療法。3月14日，F(xiàn)DA 加速批準了BMS的Breyanzi（lisocabtagene maraleucel；liso-cel），治療患有復(fù)發(fā)性或難治性慢性淋巴細胞白血?。–LL）或小淋巴細胞淋巴瘤（SLL）的成年患者。Breyanzi在2021年2月5日首次獲批，針對彌漫性大 B 細胞淋巴瘤、B 細胞淋巴瘤、慢性淋巴細胞白血病。CLL 和 SLL 是最常見的 B 細胞淋巴瘤類型。目前的療法主要包括靶向治療，包括布魯頓酪氨酸激酶 (BTK) 抑制劑和 B 細胞淋巴瘤 2 (BCL-2) 抑制劑。Breyanzi 由百時美施貴寶開發(fā)，是一種針對 CD19 的 CAR-T 細胞療法。已被批準用于治療患有難治性疾病或復(fù)發(fā)的大 B 細胞淋巴瘤和濾泡性淋巴瘤的成年患者。Breyanzi因此成為第一款也是目前唯一一款CLL和SLL的CAR-T療法。Breyanzi 的標價為 48.75萬美元。其2023 年的銷售額達到3.64 億美元。第一款MASH（代謝障礙相關(guān)脂肪型肝炎）藥物。3月14日，F(xiàn)DA加速批準了Madrigal的MASH（代謝障礙相關(guān)脂肪性肝炎）藥物Rezdiffra（resmetirom），使其成為歷史上首款獲批的MASH藥物。Rezdiffra的肝臟活檢臨床結(jié)果顯示，12 個月時，接受 Rezdiffra 治療的受試者中 MASH 得到顯著緩解，并且肝臟疤痕（纖維化）得到顯著改善。Rezdiffra的批發(fā)采購成本 (WAC) 定價為每年 4.74萬美元。3月18日，F(xiàn)DA批準了Orchard Therapeutics的早發(fā)性異染性腦白質(zhì)營養(yǎng)不良（MLD）一次性基因療法Lenmeldy，從而將全球最貴藥物的紀錄從Hemegenix的350萬美元一舉提升到425萬美元。全球藥物最高價格被Lenmeldy刷新。異染性腦白質(zhì)營養(yǎng)不良是由于基因突變導(dǎo)致身體無法產(chǎn)生芳基硫酸酯酶 A所導(dǎo)致的，如果沒有這種酶，大腦和周圍神經(jīng)系統(tǒng)中的脂肪酸就會達到有毒水平，從而剝奪神經(jīng)元的髓鞘質(zhì)，髓鞘質(zhì)是一種保護層，使神經(jīng)元能夠通過電脈沖進行通信。Lenmeldy 可以恢復(fù)芳基硫酸酯酶 A 的產(chǎn)生，防止髓磷脂的繼續(xù)損害。3月14日，F(xiàn)DA批準了百濟神州的Tevimbra (tislelizumab-jsgr) 作為單一療法治療不可切除或轉(zhuǎn)移性食管鱗狀細胞癌 (ESCC) 成年患者，適用于先前不含 PD-(L)1 抑制劑的全身化療后使用。這項批準基于RATIONALE 302 試驗，該試驗達到了主要終點。Tevimbra 組的中位總生存期為 8.6 個月，而化療組為 6.3 個月。Tislelizumab單抗是一種人源化免疫球蛋白 G4 (IgG4) 抗 PD-1 單克隆抗體，對 PD-1 具有高親和力和結(jié)合特異性，并且最大限度地減少與巨噬細胞上 Fc-gamma (Fcγ) 受體的結(jié)合，避免觸發(fā)巨噬細胞的非特異性免疫反應(yīng)，從而更有效地幫助機體的免疫系統(tǒng)檢測和攻擊腫瘤細胞。Tislelizumab將于 2024 年下半年在美國上市。FDA 還在審查tislelizumab-jsgr針對不可切除、復(fù)發(fā)、局部晚期或轉(zhuǎn)移性 ESCC以及局部晚期不可切除或轉(zhuǎn)移性胃或胃食管交界處 (G/GEJ) 腺癌一線療法的BLA申請，PDUFA時間分別為2024年7月和12月。3月14日，F(xiàn)DA 批準了 Livmarli（maralixibat）口服溶液的第二種適應(yīng)癥：治療 5 歲以上患有進行性家族性肝內(nèi)膽汁淤積（PFIC）患者的膽汁淤積性瘙癢。進行性家族性肝內(nèi)膽汁淤積（PFIC）是一種罕見的遺傳性疾病，會導(dǎo)致進行性肝病?；加?PFIC 的人，肝細胞分泌膽汁的能力較差。Livmarli 由 Mirum Pharmaceuticals 開發(fā)，于 2021 年獲得 FDA 批準，用于治療 1 歲及以上兒童的 Alagille 綜合征（ALGS）膽汁淤積性瘙癢。根據(jù) Drugs.com 的數(shù)據(jù)，每 30ml Livmarli 口服溶液（9.5 mg/ml）的價格約為 5.624萬美元。2023 年，Livmarli 的全球凈銷售額為 1.418 億美元，比 2022 年凈銷售額增長 89%。3月11日，F(xiàn)DA 批準再生元的 Praluent (alirocumab) 用于治療患有遺傳性高膽固醇的兒童。Praluent 由 Regeneron 和賽諾菲開發(fā)，可抑制 PCSK9 與 LDL 受體的結(jié)合，增加肝細胞表面可用的低密度脂蛋白 (LDL) 受體的數(shù)量，從而清除 LDL 并降低血液中的 LDL 膽固醇水平。兩支單劑量筆的 Praluent 批發(fā)采購成本為 506.48 美元。3月21日，F(xiàn)DA批準了Italfarmaco的Duvyzat（givinostat）口服藥物用于治療六歲及以上患者的杜氏肌營養(yǎng)不良癥（DMD）。Duvyzat 是第一個被批準用于治療所有 DMD 基因變異患者的非甾體藥物。它是一種組蛋白脫乙酰酶 (HDAC) 抑制劑，通過靶向致病過程來減少炎癥和肌肉損失。Italfarmaco尚未公布Duvyzat的價格信息。實際上，2023年的CDER新藥價格就已經(jīng)明顯地顯示出了上揚趨勢（表1）。全部模態(tài)的平均年成本達到了29萬美元。表1. 2023年CDER批準的CME和新生物制劑全年平均標價
一份最新研究發(fā)現(xiàn)，2023年制藥公司在美國推出的新藥價格比 2022 年高出 35%。在美國聯(lián)邦政府加大對藥物定價權(quán)的話語權(quán)的過程中，新藥價格如此大幅度地上漲，在一定程度上也反應(yīng)出了行業(yè)對于罕見病的昂貴療法的接受度。研究針對2023年在美國上市（注：是上市而不是批準）的47種藥物進行分析，發(fā)現(xiàn)其中位數(shù)定價（全年）為30萬美元，高于2022年的22.2萬美元。而2021上半年投入市場的新藥的年中位數(shù)價格僅有18萬美元。表2. 2023年在美國上市的價格最高的20款藥物
從表2可以看出，2023年上市的20款最昂貴藥物均超過了35萬美元，其中領(lǐng)頭的Sarepta的杜氏肌營養(yǎng)不良癥 (DMD) 基因療法Elevidys，年成本高達320萬美元。這個榜單的前四名均為基因療法占據(jù)。值得注意的是，有6款多肽/小分子藥物也躋身2023年最貴藥物的前20名。FDA在 2023 年和 2022 年批準的新產(chǎn)品中，有一半以上用于治療孤兒疾病，這意味著它們影響的美國人不到 20 萬，其中一些預(yù)計不會成為重磅炸彈，因此高價定位在某種程度上是合理的。除此之外，美國還給予藥品制造商市場獨占權(quán)、費用減免、研發(fā)直接資助以及孤兒藥的稅收抵免等眾多優(yōu)惠政策。隨著藥品專利到期，成本較低的仿制藥在一定程度上會遏制藥物價格的整體增長趨勢。根據(jù)美國政府數(shù)據(jù)，2023年處方仿制藥的價格增幅為3.3%，大致與整體通脹率一致。而2024年新藥的高價格，似乎也昭示著藥價未來的走勢...
U.S. FDA Approves Bristol Myers Squibb’s Breyanzi ? as the First and Only CAR T Cell Therapy for Adults with Relapsed or Refractory Chronic Lymphocytic Leukemia (CLL) or Small Lymphocytic Lymphoma (SLL). BMS Press Release. 14. 03. 2024.
FDA Approves First Treatment for Patients with Liver Scarring Due to Fatty Liver Disease. FDA Press Release. 14. 03. 2024.
Livmarli Prices, Coupons and Patient Assistance Programs. https://www.drugs.com/price-guide/livmarli.
Information for Colorado Prescribers. Provided Pursuant to Colorado House Bill 19-1131.
Mast, J. et al. New gene therapy, to be priced at $4.25 million, has already transformed children’s lives. STAT. 20. 03. 2024.
Myshko, D. FDA Updates for Week of March 11: First CAR-T for CLL/SLL and First NASH Treatment. Managed Healthcare. 16. 03. 2024.
Krebs Qin. 從600美元到180萬美元，2023年DFA上市新藥價格深度分析。CPHI制藥在線. 2024年1月24日。
Beasley, D. U.S. new drug price exceeds $200,000 median in 2022. Reuters. 05. 01. 2023.
Rome, B. N. et al. Trends in Prescription Drug Launch Prices, 2008-2021. JAMA. 2022;327(21):2145-2147. doi:10.1001/jama.2022.5542
Beasley, D. Prices for new US drugs rose 35% in 2023, more than the previous year. Reuters. 24. 02. 2024.
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