2017年被稱之為CAR-T療法的商業(yè)化元年。
CAR-T療法破局者的出現(xiàn)，徹底點燃了細(xì)胞療法賽道的熱度。全球范圍內(nèi)，大批初創(chuàng)公司，帶著夢想與資金入局。
雖然CAR-T療法產(chǎn)業(yè)化和商業(yè)化以及技術(shù)瓶頸的存在，讓很多企業(yè)滿懷信心而來卻帶著遺憾離開。但細(xì)胞療法的熱度，注定不會就此消散。
如今，TIL（腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞）療法有望接力CAR-T療法，成為新熱點。
大家知道，即便被冠以抗癌神藥之稱，CAR-T療法并不完美。雖然給血液腫瘤帶來了“治愈”希望，但在占比高達(dá)90%的實體瘤中，CAR-T療法暫時沒有突破性的進(jìn)展。
而TIL療法，率先打破這一僵局。
2月16日，Iovance 的Lifileucel獲得FDA加速批準(zhǔn)上市，用于治療PD-1抗體治療后進(jìn)展的黑色素瘤。由此，Lifileucel成為全球首款上市的TIL療法。
這意味著，細(xì)胞療法開始邁入實體瘤時代；同時也意味著，一場更激進(jìn)的軍備競賽開始了。
/ 01 /
歷時40年的突破
所謂腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞（TILs），指的是存在腫瘤微環(huán)境中具有異質(zhì)性的淋巴細(xì)胞，包括T淋巴細(xì)胞、B淋巴細(xì)胞、NK細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和髄源性抑制細(xì)胞等。
從機(jī)制來看，TILs是免疫系統(tǒng)的前線戰(zhàn)士，會被招募到腫瘤部位以對抗腫瘤。然而，數(shù)量稀少和活性降低等因素，限制了它們對抗腫瘤的能力。
因此，如何在體外制造具有抗腫瘤活性的TILs，是該細(xì)胞療法的關(guān)鍵。從流程來看，TILs與CAR-T療法類似：
可以簡單概括為，通過收集腫瘤組織中自然存在的TILs，將其活化并離體擴(kuò)增，再將其重新注入到淋巴耗竭的患者體內(nèi)，使其識別并清除患者體內(nèi)腫瘤細(xì)胞。
而相比CAR-T療法，由于來源的不同，TILs細(xì)胞療法對抗實體瘤有著極為顯著的優(yōu)勢。
CAR-T細(xì)胞由患者或供體來源的T細(xì)胞進(jìn)行基因工程改造，這些T細(xì)胞通常只能識別腫瘤細(xì)胞表面的少量蛋白質(zhì)，導(dǎo)致難以攻克實體瘤。
因為，雖然血癌中存在靶點異質(zhì)性，但這些疾病通常表達(dá)單個標(biāo)志物，比如B細(xì)胞標(biāo)志物CD19。由此，CAR-T細(xì)胞有了用武之地。
然而，在實體瘤中，因為腫瘤相關(guān)抗原（TAA）的異質(zhì)性以及浸潤難題等因素導(dǎo)致，CAR-T細(xì)胞難以攻克。
而TILs則來源于腫瘤組織，不僅具備識別來自細(xì)胞內(nèi)或細(xì)胞外腫瘤蛋白的腫瘤靶點，并且還有浸潤性強(qiáng)、安全性相對更優(yōu)等優(yōu)點?；诜N種優(yōu)勢，以及攻克實體瘤的遠(yuǎn)大前景，TILs療法備受矚目。
當(dāng)然，從機(jī)制的逐步了解，再到實際應(yīng)用是一個漫長的過程。雖然早在1982年，美國國家癌癥研究所就認(rèn)識到了TIL，但醫(yī)學(xué)界在持續(xù)了解TME、免疫衰竭和免疫檢查點的最新進(jìn)展后，才為TIL治療方案鋪平了道路。
直到2024年，歷時40年該療法才真正成藥。
/ 02 /
如何突破局限性
從臨床數(shù)據(jù)來看，Iovance的lifileucel的確不錯。針對已經(jīng)沒有有效療法的黑色素瘤患者，lifileucel仍為其帶來了生存希望：
支持該療法上市的C-144-01臨床數(shù)據(jù)顯示，客觀緩解率為31%；在18.6個月的隨訪時，未達(dá)到中位緩解持續(xù)時間，但有42%的患者反應(yīng)持續(xù)兩年或更長時間。
當(dāng)然，與任何開拓者一樣，lifileucel在產(chǎn)業(yè)化和商業(yè)化過程中仍有許多問題需要去解決的。
首先來看產(chǎn)業(yè)化方面。從產(chǎn)業(yè)化過程來看，TIL療法與CAR-T療法一樣，也是一個高度個性化的生產(chǎn)過程，需要針對每個不同的患者細(xì)胞進(jìn)行擴(kuò)增。這也導(dǎo)致，TIL療法的產(chǎn)業(yè)化周期較長。正常情況下，需要6-8周時間。Iovance對產(chǎn)業(yè)化流程進(jìn)行了改進(jìn)，但仍然需要22天左右。對于患者來說，較長時間的等待并不利于治療。因此，如何進(jìn)一步加速產(chǎn)業(yè)化進(jìn)程，是所以藥企需要解決的問題。目前，Iovance就在探索產(chǎn)業(yè)化3.0版本，希望將生產(chǎn)周期壓縮到16天左右。
接著再來看商業(yè)化方面。大家知道，個性化的生產(chǎn)方式，注定了該療法的成本不會太低。最終的體現(xiàn)是，定價高昂。
目前，Iovance的lifileucel的定價達(dá)到51.5萬美金。而這還并非TIL療法的全部費用。因為，在治療過程中，還需要加入IL-2起到更好的效果，這是單獨收費的項目，大約為5855美金。也就是說，總的TIL療法+ IL-2的費用大約為52萬美金，合人民幣374萬元左右。
定價高昂決定著，與CAR-T療法一樣，TIL療法的早期市場也是美國。雖然當(dāng)前國內(nèi)TIL療法入局者較多，但參考CAR-T療法的商業(yè)化現(xiàn)狀，只有率先出海，才能獲得商業(yè)化突破。
另外，如何讓繁瑣的治療步驟簡單化為患者帶來更好的治療體驗，也是藥企的必答題。
TIL療法的治療過程，需要先從患者體內(nèi)取出腫瘤樣本；而在回輸體外擴(kuò)增后的TIL前，還需要清髓，即用大劑量化療藥物短暫抑制身體的免疫系統(tǒng)，以防回輸后TIL被免疫系統(tǒng)清除。
整個過程費時費力。Iovance的lifileucel整個治療流程大約需要30天左右。這個過程中，需要專門的醫(yī)療機(jī)構(gòu)、專門的醫(yī)護(hù)人員進(jìn)行操作。
所以，與CAR-T療法一樣，TIL療法也需要構(gòu)建極為龐大、便利的治療網(wǎng)絡(luò)。這對于biotech的商業(yè)化開拓，無疑是一大挑戰(zhàn)。目前，Iovance在美國只是完成了30家醫(yī)療機(jī)構(gòu)的覆蓋。有限的前端醫(yī)療機(jī)構(gòu)基礎(chǔ)設(shè)施，勢必將極大限制其商業(yè)化。
事實上，當(dāng)前的CAR-T療法已經(jīng)面臨著，治療中心不夠用這一現(xiàn)實考驗。而如何解決基礎(chǔ)設(shè)施等瓶頸，以更好的支持細(xì)胞療法長遠(yuǎn)放量，需要所有入局者正視、共同解決。
而回到TIL療法來說，未來商業(yè)化如何開展，同樣是所有藥企需要考慮的問題。
/ 03 /
未來需要給出的答案
長遠(yuǎn)來看，不管是商業(yè)化和產(chǎn)業(yè)化問題，隨著時間的推移、技術(shù)的發(fā)展，或許都會得到妥當(dāng)解決。不過，對于藥企來說，參與這場攻克實體瘤的競賽，還需要解決更多問題。
雖然TIL療法被稱為實體瘤克星，但實際上目前其真正展現(xiàn)出神奇療效的適應(yīng)癥寥寥無幾。當(dāng)前，大部分研究局限在黑色素瘤等少數(shù)癌種。
因此，如何讓TIL療法成為更多實體瘤患者的新希望，是每一家藥企需要解決的核心問題。就拿Iovance來說，其在非小細(xì)胞肺癌等更多適應(yīng)癥領(lǐng)域展開了探索。
這需要藥企對該療法了解更深、更透徹。例如，在膽管癌患者中，大量TIL未顯示任何客觀的臨床反應(yīng)，但富集到含有95%以上ERBB2IP突變反應(yīng)性CD4 T細(xì)胞的TIL，能夠誘導(dǎo)肝和肺轉(zhuǎn)移患者腫瘤的顯著消退。
與此同時，聯(lián)合療法的探索，更是藥企角逐未來的關(guān)鍵。目前來看，許多實體瘤患者在接受TIL治療后并沒有反應(yīng)。但不同形式療法的加入，包括常規(guī)化療/放療、細(xì)胞因子療法、ICI、疫苗等，似乎能夠起到1+1大于2的效果。
核心原因在于，聯(lián)合使用可能是改善實體瘤中TIL浸潤和功能的有效策略。這意味著，TIL聯(lián)合療法可能會在減少腫瘤發(fā)展、改善患者臨床狀況和生存率以及降低不良反應(yīng)方面，比TIL單藥治療更成功。
所以，探索更為有效的聯(lián)合療法，也是藥企脫穎而出的密碼。目前Iovance開展與PD-1等藥物聯(lián)合使用的策略。
總的來說，隨著Lifileucel的上市，細(xì)胞療法在實體瘤領(lǐng)域的站位繼續(xù)向前。但TIL療法，乃至細(xì)胞療法在實體瘤領(lǐng)域的探索，仍然只是剛剛起步階段。
如今，當(dāng)更大的希望被點燃，也意味著更激進(jìn)的投入開始了。國內(nèi)藥企必然不會缺席，包括沙礫生物、君賽生物、藍(lán)馬醫(yī)療、智瓴生物、百吉生物、華賽伯曼等藥企，均在參與這場實體瘤的攻堅戰(zhàn)。
未來，誰將脫穎而出呢？
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