阿爾茨海默病新藥國內獲批，18萬每年

2024年1月9日，衛(wèi)材和渤健聯(lián)合開發(fā)的阿爾茨海默?。ˋD）新藥侖卡奈單抗（商品名：樂意保/Leqembi）在國內獲批上市，用于治療由阿爾茨海默病引起的輕度認知障礙和阿爾茨海默病輕度癡呆。

Leqembi（lecanemab，侖卡奈單抗）是一款靶向腦內β淀粉樣蛋白（Aβ）的單克隆抗體，2023年1月，美國FDA加速批準leqembi用于治療阿爾茨海默病，2023年7月，F(xiàn)DA宣布在確認臨床療效后，將leqembi轉為完全批準。

在中國，2023年10月，侖卡奈單抗通過海南省藥品監(jiān)督管理局審核落地海南博鰲樂城國際醫(yī)療旅游先行區(qū)，定價每瓶3328元，規(guī)格 200 毫克（2 毫升）每瓶。按此價格，一個60公斤體重的患者月均治療費用約2.17萬元，年治療費用約26萬元。本次侖卡奈單抗獲NMPA批準正式進入中國，據(jù)北京日報報道，該藥上市后預計定價 2508 元，即一個 60公斤體重的患者月均治療費用約1.5萬元，年治療費用約18萬，較此前便宜了四分之一。如果未來能進入醫(yī)保，價格有望進一步降低。

圖片來源：衛(wèi)材中國微信公眾號

首個針對病因的AD治療藥物

阿爾茨海默病（AD）是一種進行性、不可逆的神經退行性腦疾病，會導致患者智力障礙、精神異常、社會與生活功能喪失，嚴重影響患者的認知能力和正常生活。

流行病學調查顯示，截至2018年，中國60歲以上的人口中，阿爾茨海默病患者有983萬人，輕度認知障礙患者有3877萬人。而隨著我國人口老齡化趨勢加快以及主要心血管疾病及相關因素流行趨勢增加等多種因素的影響，阿爾茨海默病的患病率和患者數(shù)量也呈逐年遞增的趨勢。據(jù)估計，到2050年，阿爾茨海默病患者人數(shù)將增至4000萬人。

但由于AD發(fā)病機制復雜且臨床試驗審核程序非常嚴苛，AD新藥研發(fā)業(yè)界公認失敗率高，被稱為藥物研發(fā)“死亡谷”。

從全球范圍看，2003年NMDA受體抑制劑美金剛獲批后，該領域上市的新藥寥寥無幾，且爭議頗多。

2019年，綠谷制藥的甘露特鈉膠囊（GV-971，商品名：九期一）在中國獲批，據(jù)研究報道GV-971的機理是靶向腦-腸軸，并通過調節(jié)腸道菌群的失衡和減少神經炎癥來提高認知能力。但該藥不少質疑，且并未在中國以外的市場獲批。

在國外，Aβ假說是研究的熱點。Aβ蛋白沉積是AD患者的典型病理特征。Aβ是一種淀粉樣物質，在正常人的大腦內可以被清除掉。Aβ假說認為，在人腦老化的過程中，由于某些原因導致Aβ分解障礙，這些淀粉樣物質變?yōu)椴蝗苄缘矸蹣永w絲，隨著不溶性淀粉樣纖絲增多，形成彌漫性斑塊狀，慢慢地Aβ在腦內過度沉積導致神經細胞死亡，導致認知功能受損，從而導致AD。

基于這一假說，制藥巨頭展開了大量研究。然而，這些試驗療法雖然能夠成功降低Aβ水平或者消除大腦中β-淀粉樣蛋白的沉積，但是對患者的認知能力的衰退卻沒有幫助，讓β-淀粉樣蛋白假說備受質疑。

• 2012年，強生/輝瑞的單抗藥物bapineuzumab在3期臨床慘遭失??；

• 2017年，默沙東研發(fā)的小分子藥物Verubecestat（MK-8931） 3期臨床宣告失??；

• 2022年，羅氏的Gantenerumab 3期臨床研究失??；

• 2023年，禮來宣布Solanezumab用于治療阿爾茨海默病患者的3期A4研究未達主要終點和關鍵次要終點。

2021年6月，衛(wèi)材/渤健研發(fā)的Aducanumab（商品名：Aduhelm）獲美國FDA批準，用于治療早期阿爾茨海默病，成為FDA自2003年以來獲批用于治療阿爾茨海默病的首個新藥。但該藥自審批時就曾爭議不斷，甚至有3位FDA咨詢委員會專家接連辭職，以示抗議。EMA于2021年12月拒絕批準該藥在歐盟上市。而且美國醫(yī)保機構嚴格限制了Aduhelm的報銷，銷售業(yè)績一直慘淡。

Leqembi（lecanemab，侖卡奈單抗）是衛(wèi)材/渤健研發(fā)的第二款Aβ單抗，是一種人源化免疫球蛋白IgG1單克隆抗體，通過直接干預阿爾茨海默病致病元兇，直接拮抗聚集的可溶性和不溶性Aβ，從而減少Aβ斑塊。

與Aduhelm結局不同，Leqembi于2023年7月獲得FDA完全批準，成為FDA批準的第一種也是目前唯一完全獲批的能通過這一作用機制延緩疾病進展、降低認知和功能衰退速度的療法。該藥物目前在美國市場的定價為2.65萬美元/年，衛(wèi)材預計2030年全球銷售額達到70億美元（1萬億日元）。

本次侖卡奈單抗在中國獲批，定價約18萬/年，與海外價格基本一致，將給國內AD患者帶來更多治療選擇。

侖卡奈單抗在中國獲批，是基于包括中國在內的全球大型3期研究Clarity AD。在Clarity AD研究中，侖卡奈單抗達到了主要終點和所有關鍵次要終點，且結果具有統(tǒng)計學意義。該藥表現(xiàn)出顯著的療效和良好的安全性，用藥3個月即降低Aβ負荷，主要終點18個月時臨床癡呆評分總和（CDR-SB1）下降了27%，其他所有的關鍵次要終點也具有顯著性結果。

圖片來源：衛(wèi)材官網(wǎng)

更多AD新藥有望在未來幾年內獲批上市

除了侖卡奈單抗，還有多款Aβ及其他機制的阿爾茨海默病在研新藥有望在近幾年獲批上市。

據(jù)藥智數(shù)據(jù)，截至2024年1月1日，全球進入臨床階段的阿爾茨海默病藥物364個，近三年有更新的有172個，靶向Aβ、微管相關蛋白tau(MAPT)最多。

數(shù)據(jù)來源：藥智數(shù)據(jù)

下面簡要介紹其中幾款。

禮來：多納奈單抗（Donanemab）

禮來開發(fā)的靶向Aβ淀粉樣蛋白藥物多納奈單抗（Donanemab）被認為有超越侖卡奈單抗的潛力。

2023年7，禮來公布了Donanemab的TRAILBLAZER-ALZ 2三期研究的完整結果，顯示Donanemab可顯著減緩早期癥狀性阿爾茨海默病(AD)患者的認知和功能下降。主要終點指標(iADRS)顯示donanemab延緩了認知功能下降達35%，關鍵次要終點指標（臨床癡呆評分， CDR-SB）顯示18個月后donanemab延緩下降36%，數(shù)字上看優(yōu)于侖卡奈單抗的27%。不過兩項試驗設計不同，不能直接比較。而且多納單抗的臨床試驗中有3名患者出現(xiàn)了淀粉樣蛋白相關成像異常 （ARIA），隨后死亡。目前，禮來已在美國和中國提交多納奈單抗的新藥上市申請并獲得受理，很可能成為繼侖卡奈單抗之后的第二個Aβ單抗。

恒瑞：SHR-1707

恒瑞團隊研發(fā)的Aβ單抗是國內首款自研的抗Aβ單抗，于2022年3月進入Ib期臨床試驗。SHR-1707于2023年阿爾茨海默病協(xié)會展示的最新研究結果整體表現(xiàn)符合預期。

除了抗淀粉樣蛋白藥物，還有很多新機制的在研新藥顯示出治療AD的潛力。

禮來：Remternetug

Remternetug是一款下一代N3pG淀粉樣蛋白抗體，靶向僅存在于腦淀粉樣蛋白斑塊中的淀粉樣β肽第3個氨基酸的焦谷氨酸修飾，也處于3期臨床開發(fā)階段。在2023年AD/PD 會議發(fā)布的報告顯示，remternetug用以治療輕度認知功能障礙或輕至中度阿爾茨海默病患者的多中心、隨機、雙盲1期臨床試驗取得積極結果，中期分析結果顯示remternetug可快速且穩(wěn)定地清除淀粉樣斑塊。

渤健/Ionis：BIIB080

BIIB080（IONIS-MAPT）是一款在研反義寡核苷酸（ASO）療法，旨在靶向微管相關蛋白tau（MAPT）的mRNA以阻止tau蛋白的產生。藥物通過與編碼tau蛋白的mRNA結合，導致mRNA的降解和tau蛋白水平的下降。

在2023年10月舉辦的第 16 屆阿爾茨海默病臨床試驗(CTAD)會議上，渤健公布了BIIB080的1b期試驗臨床積極結果。分析顯示，接受該療法患者展現(xiàn)認知下降改善的趨勢。根據(jù)此積極結果，渤健已啟動相關CELIA臨床2期試驗。

通化金馬：琥珀八氫氨吖啶片

2023年9月，通化金馬發(fā)布公告稱，旗下琥珀八氫氨吖啶片用于治療輕、中度阿爾茨海默病的3期臨床試驗已完成揭盲和主要數(shù)據(jù)的統(tǒng)計分析，達到主要終點達到；在安全性上，試驗藥物的不良事件及不良反應的發(fā)生率均低于兩個對照組。琥珀八氫氨吖啶片是一種新的乙酰膽堿酯酶抑制劑，具有雙重膽堿酯酶抑制功能，可以同時抑制乙酰膽堿酯酶和丁酰膽堿酯酶。

近兩年大熱的GLP-1藥物不僅在2型糖尿病和肥胖癥領域“大殺四方”，在AD領域也顯示出治療潛力。

目前已有研究發(fā)現(xiàn)，阿爾茨海默病和2型糖尿病、GLP-1之間存在著千絲萬縷的關系，意味著GLP-1也可以在AD領域展現(xiàn)出治療潛力。

例如，諾和諾德的GLP-1受體激動劑利拉魯肽，在研究中證明了可以減緩阿爾茨海默病的進展。根據(jù)2023年AD/PD國際會議展示的II期ELAD研究結果顯示，使用利拉魯肽可以大大緩解輕度至中度AD疾病進程中出現(xiàn)的大腦萎縮。與安慰劑相比，接受利拉魯肽治療的患者大腦的磁共振體積和認知能力下降較慢。

2021年，諾和諾德啟動了司美格魯肽是否能緩解早期阿爾茨海默病患者癥狀的大型3期試驗，初步試驗結果預計在2025年產生。

國內藥企，天境生物/石藥集團的GLP-1 Fc融合蛋白TG103、北京質肽生物的GLP-1受體激動劑ZT002阿爾茨海默病適應癥已獲得臨床試驗默示許可。

2023年收獲首個上市藥物的CRISPR基因編輯，也在阿爾茨海默病領域展現(xiàn)潛力。在2023年阿爾茨海默病協(xié)會國際會議上，兩項獨立的研究探討了基因如何增加患神經退行性疾病的風險，以及編輯基因如何降低風險或保護大腦免受淀粉樣蛋白堆積的影響。

第一項研究來自加州大學圣地亞哥分校的Subhojit Roy實驗室。該實驗室正在開發(fā)一種針對淀粉樣蛋白前體蛋白(APP)的基因編輯策略。研究人員發(fā)現(xiàn)用CRISPR治療減少了β淀粉樣斑塊和相關炎癥標志物的數(shù)量。他們還看到了神經保護APP產品的增加。而且最重要的是，他們糾正了老鼠的行為和神經系統(tǒng)功能缺陷，且沒有在正常小鼠身上觀察到任何不良副作用。

另一項研究來自阿姆斯特丹杜克大學教授，其主要候選藥物已被發(fā)現(xiàn)能在阿爾茨海默病患者的人類誘導多能干細胞衍生的微型大腦和人源化小鼠模型中“顯著降低”APOE-e4水平，且不改變其他中性或保護性APOE變體。

AD治療還有很多挑戰(zhàn)

侖卡奈單抗在臨床試驗中觀察到的認知衰退減緩是顯著但微小的，并且該藥物不會阻止疾病進展。

而且此藥的效果也伴隨著副作用。超過五分之一的服藥患者出現(xiàn)腦腫脹或出血，其余患者沒有上述癥狀，但有時會出現(xiàn)頭痛、視力障礙和意識模糊。值得重視的是有五人出現(xiàn)大面積腦出血，三位服用抗凝血藥物的患者在試驗臨床試驗期間死亡，刊登在新英格蘭雜志的論文顯示死亡可能和同時服用抗凝血藥物有關。

另外，侖卡奈單抗在美國市場的定價為2.65萬美元/年，國內約為18萬元/年。