雙抗ADC，下一個爆發(fā)領域？

過去兩年全球ADC領域交易火熱，海外ADC領域龍頭Seagen、ImmunoGen先后被收購，第一三共大部分ADC產(chǎn)品與MNC達成合作，國內(nèi)藥企科倫博泰、百力司康、映恩生物、翰森制藥、恒瑞醫(yī)藥、石藥集團、康諾亞、宜聯(lián)生物、啟德醫(yī)藥等公司的ADC產(chǎn)品頻繁出海。

而現(xiàn)在，雙抗ADC成為交易的新戰(zhàn)場。

雙抗ADC，國內(nèi)藥企占據(jù)領先地位

相較于單抗ADC，雙抗ADC具有諸多優(yōu)點：既能通過雙靶點增強細胞殺傷毒性，克服耐藥性，又能增強腫瘤細胞特異性，減少副作用，而且雙抗ADC產(chǎn)生新的結合和內(nèi)吞動力學機制，能達到更好的治療效果。

目前全球尚無雙抗ADC獲批上市，進入臨床階段的也不過十余個，其中大部分來自中國藥企，僅少數(shù)幾個來自國外藥企（再生元的REGN5093-M114、默克的M-1231、Zymeworks的ZW-49）。

表1. 部分全球在研ADC項目

數(shù)據(jù)來源：藥智數(shù)據(jù)、藥智頭條整理

雙抗ADC領頭羊：百利天恒、康寧杰瑞

目前全球有2個雙抗ADC進入臨床Ⅲ期，分別為百利天恒的BL-B01D1和康寧杰瑞的JSKN003。

BL-B01D1

BL-B01D1是百利天恒開發(fā)的一款HER3/EGFR雙抗ADC。其抗體部分采用了自研的EGFR/HER3雙抗SI-B001，對HER3親和力低于EGFR，僅在靶向結合EGFR后才能有效結合HER3；小分子毒素部分也是自研的喜樹堿衍生物Ed-04，并采用AClinker將Ed-04連接到抗體的半胱氨酸位點。這樣的結構設計，讓BL-B01D1的DAR值（藥物抗體比）為8，不僅具有旁觀者效應，在預防HER3引起的耐藥性的同時，還可以針對EGFR依賴腫瘤靶向殺傷。

在2023ESMO大會上百利天恒公布了BL-B01D1治療非小細胞肺癌患者的I期研究結果：在經(jīng)過大量前線治療的NSCLC，特別是EGFRmutNSCLC中表現(xiàn)出良好的療效，觀察到的毒性被認為是可接受的。

可能是看到了BL-B01D1在非小細胞肺癌的治療潛力，12月11日，BMS與百利天恒子公司SystImmune達成合作，雙方將在美國聯(lián)合開發(fā)并商業(yè)化 BL-B01D1；SystImmune保留中國大陸的獨家權益，而百時美施貴寶將獲得在全球其他市場的獨家許可。BMS將向SystImmune支付8億美元的首付款，和最高可達5億美元的近期或有付款；達成開發(fā)、注冊和銷售里程碑后，SystImmune將獲得最高可達71億美元的額外付款；潛在總交易額最高可達84億美元。

目前BL-B01D1單藥已在國內(nèi)開展了5個Ia/Ib期臨床研究，覆蓋16種腫瘤，其中鼻咽癌適應癥已處于臨床Ⅲ期階段，非小細胞肺癌適應癥處于臨床Ⅰ期試驗。

JSKN003

JSKN003是康寧杰瑞利用特有的糖定點偶聯(lián)平臺開發(fā)的一款新型靶向HER2雙表位ADC。據(jù)康寧杰瑞官網(wǎng)介紹，JSKN003相比同類藥物具有更強的內(nèi)吞活性和旁觀者效應以及更好的血清穩(wěn)定性，有效地擴大了治療窗。在HER2高表達和低表達細胞（CDX+PDX模型）中均表現(xiàn)出良好的安全性特征以及與DS-8201相似的療效。目前JSKN003正在澳大利亞和中國開展多項臨床研究，針對HER2低表達乳腺癌適應癥已在國內(nèi)進入Ⅲ期臨床階段。

此外，康寧杰瑞將JSKN003和恩沃利單抗組成的皮下注射復方制劑JSKN033，目前正在進行一項開放、多中心、Ⅰ/Ⅱ期試驗JSKN033-101。

雙抗ADC最多的公司：百奧賽圖

根據(jù)百奧賽圖官網(wǎng)資料，目前百奧賽圖已建立雙抗ADC技術平臺，并開發(fā)了幾十個雙抗ADC。

圖片來源：百奧賽圖官網(wǎng)

YH012

YH012是一款HER2 /TROP2雙抗ADC。通過特異性識別腫瘤細胞、引發(fā)藥物內(nèi)吞來殺傷腫瘤。雙抗骨架由共同輕鏈全人抗體鼠RenLite產(chǎn)生，是一種單抗結構的雙抗，易于純化和藥物偶聯(lián)。偶聯(lián)藥物為vcMMAE，DAR值為4。具有成為同類首創(chuàng)（first-in-class）產(chǎn)品的潛力。目前處于CMC階段。

2024年1月8日，百奧賽圖宣布與Radiance達成一項獨家選擇與授權協(xié)議。根據(jù)協(xié)議，Radiance有權選擇獲得一款百奧賽圖同類首創(chuàng)全人HER2/TROP2雙抗ADC的授權，用于針對任何人類疾病的治療性產(chǎn)品在全球范圍內(nèi)的開發(fā)、生產(chǎn)和商業(yè)化。這次合作的項目大概率就是YH012。

在Radiance之前，思道醫(yī)藥此前也從百奧賽圖引進了3條雙抗ADC管線，均處于臨床前階段。預計于2024年1月啟動IND，隨后在海外和中國同步開展臨床試驗。思道醫(yī)藥擁有3條管線的知識產(chǎn)權和全球權益。

其他雙抗ADC

ZW49

ZW49是Zymeworks公司開發(fā)的一款HER2雙抗ADC，曾被認為是雙抗ADC領頭羊。該藥物使用蛋白酶切割鏈接子偶聯(lián)HER2雙抗與ZymeLink Auristatin毒素，并可同時特異性結合HER2受體的兩個非重疊表位。ZW49的母體單抗是兩款已上市的抗體——pertuzumab（帕妥珠）和trastuzumab（曲妥珠），其同時靶向HER2的ECD2（帕妥珠單抗結合位點）和ECD4（曲妥珠單抗結合位點）抗原表位。

2018年11月，百濟神州以4000萬美元預付款、3.9億美元里程碑金額以及銷售額分成引進了ZW49、ZW25的日本、印度外亞太地區(qū)權益。然而遺憾的是，ZW49在臨床試驗中并未達到預期。2023年9月百濟神州終止了ZW49的合作。

REGN5093-M114

REGN5093-M114是再生元研發(fā)的一款靶向MET兩個不同表位的雙抗ADC產(chǎn)品，由非對稱型雙特異抗體通過linker與毒素M24（美登素衍生物）連接。目前，REGN5093-M114正處于臨床Ⅱ期。

M1231

M1231是Sutro和默克合作開發(fā)的一款靶向MUCI/EGFR雙抗ADC。M1231采用了Sutro非天然氨基酸定點偶聯(lián)技術，并通過默克的SEED雙特異抗體技術平臺防止兩條重鏈的錯配。其中靶向MUCI的抗體部分為scFv，而靶向EGFR的抗體部分為Fab形式，通過可裂解的Val-Cit連接子鏈接微管抑制劑。目前處于臨床Ⅰ期。

CBP-1008/CBP-1008/CBP-1018

CBP-1008是同宜醫(yī)藥基于第一代bi-XDC技術平臺開發(fā)了雙配體偶聯(lián)藥物，該藥由優(yōu)化的特異性靶向FOLR1/TRPV6的雙配體連接子系統(tǒng)，可酶裂解的三功能連接子，以及作為載藥的細胞毒素MMAE組成。CBP-1008 I期已基本完成安全性和耐受性的探索，尚未達到MTD；II期單臂研究為既往1-3線系統(tǒng)抗腫瘤治療的FRα陽性，鉑耐藥晚期上皮性卵巢癌、 原發(fā)性腹膜癌和輸卵管癌，2023年2月已正式啟動患者入組；在復發(fā)或持續(xù)性鉑耐藥卵巢癌、原發(fā)性腹膜癌和輸卵管癌透明細胞亞型患者中的療效和安全性的開放標簽、國際多中心II期單臂研究也在同步進行中。

CBP-1018是同宜醫(yī)藥基于第一代bi-XDC技術平臺的第二款雙配偶聯(lián)藥物。CBP-1018分子由進一步優(yōu)化的雙配體系統(tǒng)，同時靶向FOLR1和PSMA兩個受體，可酶降解的三功能連接子，以及作為載藥的細胞毒素MMAE組成。CBP-1018現(xiàn)在正在作為單藥治療進行臨床I期試驗，劑量爬坡試驗已順利結束，顯示出良好的安全性和耐受性，尚未達到MTD。

CBP-1019是同宜醫(yī)藥基于第二代bi-XDC技術平臺的雙配體偶聯(lián)藥物，通過雙配體系統(tǒng)搭載喜樹堿衍生物。在CBP-1008的基礎上進一步創(chuàng)新和優(yōu)化，對鏈接子進行改造，其穩(wěn)定性更好，安全性更高。臨床前藥效學評價：在PDX腫瘤模型中，均表現(xiàn)出明顯的抑瘤效果和劑量相關性，且安全性良好。

TQB2102

TQB2102 是正大天晴開發(fā)一種靶向 HER2 兩個非重疊表位ECD2及ECD4的ADC，目前處于臨床Ⅰ期。

KM501

KM501是軒竹生物通過Mebs-Ig（抗體編輯的雙特異性抗體）平臺開發(fā)的一款靶向HER2兩個不同結構域的雙抗ADC，適用于治療HER2陽性/表達、擴增或突變的局部晚期/轉移性實體瘤，包括HER2低表達的相關晚期腫瘤。該候選藥物于今年3月獲得中國國家藥品監(jiān)督管理局批準開展臨床試驗，目前正處于臨床I期單藥爬坡階段。

小  結

理論上雙抗ADC結合了雙抗和ADC的優(yōu)勢，療效更顯著，是一條不錯的賽道。

但雙抗ADC的應用前景尚未驗證，而且毒性問題也不容忽視。例如阿斯利康研發(fā)的雙表位四價HER2 ADC藥物MEDI4276，雖然對于曲妥珠單抗、帕妥珠單抗和T-DM1耐藥模型都展現(xiàn)出了良好的療效，但是由于出現(xiàn)導致停止治療的不良事件以及劑量限制性毒性的問題，MEDI4276被終止開發(fā)。