新年伊始，宜聯(lián)生物就與羅氏官宣BD喜訊，羅氏將以10億美元的總金額獲得宜聯(lián)生物下一代c-MET靶點(diǎn)的ADC管線YL211。
買家還是MNC，買的還是ADC管線，中國藥企的ADC管線已經(jīng)成為MNC的供給站。不論是傳統(tǒng)藥企，還是Biotech，但凡手上ADC管線數(shù)據(jù)還不錯，MNC就會出手掃貨。這種狂躁的氛圍，甚至已經(jīng)超過了當(dāng)年MNC對于中國PD-1管線的關(guān)注，中國ADC管線悄然成為全球最具投資價值的前沿資產(chǎn)。
圖：主要ADC管線BD交易一覽，來源：錦緞研究院
復(fù)盤中國頭部創(chuàng)新藥企崛起史，PD-1紅利是關(guān)鍵的核心動能。無論是百濟(jì)神州，還是信達(dá)生物，它們被MNC認(rèn)可依靠的是PD-1，獲得投資者認(rèn)可同樣也是依靠PD-1。
如今ADC已經(jīng)接過了PD-1的大旗，成為MNC集中布局的下一代平臺技術(shù)。按照之前的邏輯，ADC如此盛世之下，這些國內(nèi)參與者中一定也會誕生出新的王者。
誰會從眾多參與者中殺出重圍呢？誰又會成為中國創(chuàng)新藥的新王呢？
01
榮昌生物：中國最早的ADC玩家
中國ADC耀眼舞臺的帷幕，是由榮昌生物率先拉開的。
在DS-8201尚未獲得“大魔王”稱號的2021年，榮昌生物就已經(jīng)完成了核心ADC管線維迪西妥單抗的BD出海。當(dāng)年8月，榮昌生物與Seagen達(dá)成BD交易，以2億美元首付款，26億美元總交易金額獲得了迪西妥單抗的海外權(quán)益。這一事件讓世界看到了中國創(chuàng)新藥企的ADC實力，讓MNC開始關(guān)注來自于東方的創(chuàng)新力量。
作為首款上市的國產(chǎn)ADC藥物，雖然其已經(jīng)獲批兩年半的時間，但維迪西妥單抗卻仍是唯一一款實現(xiàn)商業(yè)化的國產(chǎn)ADC產(chǎn)品，這足以表明榮昌生物的戰(zhàn)略前瞻性。
目前，維迪西妥單抗已獲批胃癌、尿路上皮癌兩個適應(yīng)癥，且都已進(jìn)入醫(yī)保?；诰薮蟮南劝l(fā)優(yōu)勢，維迪西妥單抗上市首年就賣了8400萬元，雖然進(jìn)入醫(yī)保后單價下降72%，但卻銷量卻同比增長1513.23%，保持極為迅猛的增長勢頭。
盡管維迪西妥單抗增長迅猛，但投資者也不應(yīng)忽略其所面臨的挑戰(zhàn)。由于尚未在海外上市，因此維迪西妥單抗的銷售場景主要為國內(nèi)市場。在HER-2靶點(diǎn)最大的乳腺癌適應(yīng)癥中，“舊王”Kadcyla和“大魔王”DS-8201展開激烈拼殺，迫于壓力Kadcyla只能連續(xù)降價。雖然維迪西妥單抗以適應(yīng)癥差異性守住了一定市場份額，但卻也需要面臨來自于“大魔王”的強(qiáng)大威壓，進(jìn)擊乳腺癌適應(yīng)癥更是難度頗大。
縱觀榮昌生物后續(xù)ADC布局，依然以拓展維迪西妥單抗適應(yīng)癥為主，同時布局更多新興ADC靶點(diǎn)。
圖：榮昌生物ADC研發(fā)管線，來源：公司公告
針對維迪西妥單抗，榮昌生物布局了多達(dá)11條研發(fā)管線，涵蓋單藥治療乳腺癌、婦科惡性腫瘤、黑色素瘤，以及聯(lián)合PD-1治療膀胱癌、宮頸癌。除此之外，榮昌生物布局了6條后續(xù)ADC管線，涉及MSLN靶點(diǎn)（RC88）、c-MET靶點(diǎn)（RC108）、Claudin 18.2靶點(diǎn)（RC11）。
從這些管線布局看，Claudin18.2、c-MET靶點(diǎn)是市場關(guān)注度較高的ADC靶點(diǎn)，極有可能成為下一個產(chǎn)業(yè)焦點(diǎn)。不過，榮昌生物后續(xù)ADC管線的臨床進(jìn)度較慢，暫未獲得更多MNC的認(rèn)可。
中國ADC的崛起離不開榮昌生物的拓局，可僅依靠維迪西妥單抗一款產(chǎn)品顯然是不夠的，仍需孵化更多的后續(xù)潛力產(chǎn)品。
02
科倫博泰：默沙東即價值
如果說榮昌生物是中國ADC的開端，那么科倫博泰則是榮昌生物后的第一個重要推手。
在2022年中，科倫博泰創(chuàng)紀(jì)錄的實現(xiàn)連續(xù)BD交易，與默沙東訂立了多達(dá)九項ADC資產(chǎn)的許可及合作協(xié)議，交易總金額高達(dá)118億美元。默沙東幾乎買了科倫博泰所有的在研管線，與默沙東的深度綁定也成為科倫博泰最大的投資價值。
圖：科倫博泰ADC研發(fā)管線，來源：國聯(lián)證券
成也蕭何，敗也蕭何?？苽惒┨┰詾榻壎硸|后就可以高枕無憂，但卻沒有想到后者居然是一個“渣男”。
2023年10月，默沙東宣布放棄科倫博泰兩項合作中的臨床前ADC管線，轉(zhuǎn)而與“新歡”第一三共達(dá)成了總額220億美元的新合作。被第一三共“插足”后，科倫博泰幾乎沒有任何反制手段，讓不少投資者開始擔(dān)憂起科倫博泰的未來。
雖然默沙東管理層表示，對于科倫博泰和第一三共間的合作會一碗水端平，但從交易金額看，其實默沙東早已心中有數(shù)。默沙東從第一三共引進(jìn)的三個ADC靶點(diǎn)涵蓋HER3、B7-H3、CDH6，屬于新興靶點(diǎn)；而從科倫博泰引進(jìn)的Trop2和Claudin18.2靶點(diǎn)布局玩家已經(jīng)不少，屬于即將兌現(xiàn)的靶點(diǎn)。
對于科倫博泰而言，未來兩年或是一次大考。如果默沙東所引進(jìn)的Trop2和Claudin18.2管線不能搶得有利身位，那么默沙東極有可能轉(zhuǎn)為側(cè)重與第一三共的合作。默沙東與科倫博泰的BD交易雖然總額較高，但首付款較低，因此并不需要付出太多的沉沒成本。
默沙東之外，科倫博泰其實也有自己的布局。2023年5月，CDE網(wǎng)站公示了科倫博泰HER2-ADC（A166）的上市申請，用于治療晚期HER2+實體瘤，不過HER2靶點(diǎn)已經(jīng)較為慘烈，后來者科倫博泰能獲得多少份額需要畫上一個問號。
科倫博泰的投資價值源于默沙東，但自身卻并沒有太多話語權(quán)，唯有拼命研發(fā)才能留住后者的芳心。
03
恒瑞醫(yī)藥：老大哥的倔強(qiáng)
PD-1之后，恒瑞醫(yī)藥已經(jīng)在創(chuàng)新藥領(lǐng)域沉寂了很長時間，急需一款爆款產(chǎn)品破局，大熱的ADC藥物無疑給老大哥提供了契機(jī)。
在ADC領(lǐng)域，恒瑞醫(yī)藥布局已久，但卻并未開花結(jié)果。距離獲批最近的是HER2靶點(diǎn)ADC（SHR-A1811），已四次被CDE納入突破性治療品種，分別用于治療HER2陽性的復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性乳腺癌、HER2低表達(dá)的復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性乳腺癌、HER2突變的晚期非小細(xì)胞肺癌和HER2陽性晚期結(jié)直腸癌。
但由于HER2靶點(diǎn)已經(jīng)較為擁擠，恒瑞醫(yī)藥想要獲得市場肯定，就必須直面“大魔王”DS-8201的挑戰(zhàn)，可想要依靠療效戰(zhàn)勝對方，這并不是一件簡單的事情。在強(qiáng)勁對手的壓力下，通過藍(lán)海適應(yīng)癥破局或是最佳方法。去年12月27日，恒瑞醫(yī)藥就啟動了SHR-A1811治療結(jié)直腸癌的III期臨床研究，以期獲得一席之地。
除SHR-A1811外，恒瑞醫(yī)藥還布局了TROP2靶點(diǎn)（SHR-A1921）、c-Met靶點(diǎn)（SHR-A1403）、Claudin 18.2靶點(diǎn)（SHR-A1904）、CD79b靶點(diǎn)（HR-A1912）及多款未披露靶點(diǎn)的ADC藥物。
圖：恒瑞醫(yī)藥ADC研發(fā)管線，來源：國聯(lián)證券
從這些布局不難看出，恒瑞醫(yī)藥對于ADC這項平臺技術(shù)充滿期待。雖然錯失了HER2靶點(diǎn)的先發(fā)優(yōu)勢，但卻仍希望通過大規(guī)模布局來獲得突破。作為曾經(jīng)的“制藥一哥”，恒瑞醫(yī)藥擁有成熟的臨床推進(jìn)體系以及成熟的商業(yè)化團(tuán)隊，這是其他創(chuàng)新藥企所不具備的。即使在立項上慢了一步，但它依然具備依靠臨床執(zhí)行力來進(jìn)行彌補(bǔ)。
對于恒瑞醫(yī)藥來說，ADC或?qū)⑹且淮伪萈D-1更重要的機(jī)遇。在現(xiàn)階段進(jìn)度不具有優(yōu)勢的情況下，如果它能后來居上，那么是極有可能重新獲得投資者青睞的。
04
百利天恒：驚鴻一瞥
早在2015年，百利天恒開始投身創(chuàng)新藥，申請了第一個雙抗專利、第一個ADC專利。不過這些都不足以體現(xiàn)百利天恒的激進(jìn)，研發(fā)管線里一堆四抗藥物才是投資者咋舌的主要原因。全球范圍內(nèi)，進(jìn)入臨床研究的四特異性抗體僅有百利天恒的三款“先驅(qū)”，一家默默無聞的公司憑什么如此前沿，也因此備受質(zhì)疑。
但冷眼與嘲笑，在2023年底被終結(jié)。
12月11日，百利天恒與BMS達(dá)成天價BD交易，以8億美元首付款，84以美元總交易額，完成了EGFR×HER3雙抗ADC管線BL-B01D1的授權(quán)。這筆交易也刷新了中國創(chuàng)新藥史上單個項目的License-out交易記錄。
BL-B01D1作為全球首創(chuàng)的EGFR×HER3雙抗ADC，從結(jié)構(gòu)上說，確實具有諸多優(yōu)勢。大分子抗體部分為SI-B001，是基于百利天恒SEBA技術(shù)平臺自主研發(fā)的重組人源雙抗，該雙抗臨床已推進(jìn)至II期，相對成熟安全；
小分子毒素部分為ED04，是基于百利天恒的小分子毒素技術(shù)平臺合成的、具有自主知識產(chǎn)權(quán)的喜樹堿類似物；連接子方面，基于自身的全鏈條一體化ADC藥物研發(fā)核心技術(shù)平臺。
在2023 ESMO大會上，百利天恒公布了BL-B01D1治療非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）的I期研究，各項數(shù)據(jù)表現(xiàn)優(yōu)異。
百利天恒身上充滿想象空間，但另一面也意味著，存在太多不確定性。
05
邁威生物：重注ADC
全年125%的股價漲幅，這或許是對于邁威生物重注ADC藥物的最好認(rèn)可。
ADC平臺爆發(fā)之前，邁威生物被市場認(rèn)可更多的標(biāo)簽在于“生物類似藥”。2022年是邁威生物的商業(yè)化元年，阿達(dá)木單抗生物類似藥和地舒單抗生物類似藥2個產(chǎn)品獲批上市，開始產(chǎn)生正向收益。但這樣的表現(xiàn)卻并未俘獲投資者的心，公司股價在2022年暴跌58.5%，成為無數(shù)投資者心中的痛。
從邁威生物的研發(fā)管線和發(fā)展策略看，走的依然是以生物類似藥為切入點(diǎn)，繼而發(fā)展創(chuàng)新藥的路線。這一路線的典型成功代表為復(fù)宏漢霖，其余還有博安生物、百奧泰等。
這一路線的確“穩(wěn)妥”。一方面，由于并不需要創(chuàng)新，類似藥的研發(fā)難度要小很多；另一方面，由于幾大重磅單抗專利剛剛到期，有著巨大的可替代市場，并且國內(nèi)類似藥剛剛起步，尚處藍(lán)海。
但對于投資者而言，它們更關(guān)注創(chuàng)新，而邁威生物就是很好的抓住了ADC的崛起契機(jī)。在創(chuàng)新管線的布局上，邁威生物布局了多個差異化靶點(diǎn)，其中包含三款A(yù)DC資產(chǎn)：Nectin-4靶點(diǎn)（9MW2821）、TROP2靶點(diǎn)（9MW2921）、B7-H3靶點(diǎn)（7MW3811）。
這其中，9MW2821是最為核心的資產(chǎn)，為國內(nèi)首款、全球第二款進(jìn)入臨床的靶向Nectin-4 ADC藥物。根據(jù)II期臨床研究數(shù)據(jù)顯示，至少完成1次腫瘤評估的尿路上皮癌受試者共12例，其客觀緩解率（ORR）為50%，疾病控制率（DCR）為100%；此外，至少完成1次腫瘤評估的宮頸癌受試者共6例，ORR為50%，DCR為100%，安全性方面整體良好可控。
隨著公司重點(diǎn)轉(zhuǎn)向ADC，邁威生物也進(jìn)入新的發(fā)展階段，投資者也開始有了新的期待，但最終能夠兌現(xiàn)幾分，依然需要經(jīng)過時間的檢驗。
06
翰森制藥：綁定GSK
整個2023年的License-out事件中，翰森制藥的ADC授出最讓人意外。
先是在去年10月，翰森制藥與GSK達(dá)成了BD交易，以0.85億美元首付款，14.85億美元總交易款，將B7-H4靶點(diǎn)ADC產(chǎn)品HS-20089的海外權(quán)益授予GSK。而就在兩年月后，翰森制藥再次與GSK達(dá)成BD交易，以1.85億美元首付款，17.1億美元總交易款，將另一款B7-H3靶點(diǎn)ADC產(chǎn)品HS-20093再次授予GSK。僅這兩項交易，就收獲了2.7億美元首付款，交易總額更是高達(dá)32.8億美元。
圖：B7-H4 ADC產(chǎn)品臨床布局情況，來源：國聯(lián)證券
對于翰森制藥這樣的BigPharma來說，國際化戰(zhàn)略通常都是選擇自己努力，很少License-out給國際同行?；蛟S是GSK的價格足夠美麗讓翰森制藥動了心，亦或許是其國際化戰(zhàn)略發(fā)生了變化。
這樣的變化其實在恒瑞醫(yī)藥身上也已顯現(xiàn)，2023年以來，恒瑞醫(yī)藥也在頻繁地對外授權(quán)。僅10月份，恒瑞醫(yī)藥就對外達(dá)成了3筆License-out交易。
翰森制藥與恒瑞醫(yī)藥有著千絲萬縷的關(guān)系，它們態(tài)度的轉(zhuǎn)變也意味著傳統(tǒng)藥企不再固執(zhí)。
07
更多的可能
除了以上一眾資本市場熟悉的面孔外，2023年的ADC對外BD交易案中，還出現(xiàn)了許多強(qiáng)勁的“黑馬”。
映恩生物研發(fā)管線里的ADC資產(chǎn)幾乎被一掃而光，繼2023年4月BioNTech花費(fèi)16.7億美元引進(jìn)其兩款A(yù)DC后，8月再度共同推進(jìn)第三個ADC候選藥物DB-1305的開發(fā)；而百濟(jì)神州給出13億美元的總交易合同，才只拿到一款臨床前ADC藥物，可見其實力之強(qiáng)大。
宜聯(lián)生物是由科倫博泰出走的ADC研發(fā)團(tuán)隊創(chuàng)建，其實力也被BioNTech所認(rèn)可，斥資10億美元拿下了其中一款HER3靶點(diǎn)ADC產(chǎn)品；羅氏也在2024年初搶下c-MET靶點(diǎn)的ADC產(chǎn)品。由技術(shù)平臺TMALIN形成的ADC具有許多優(yōu)點(diǎn)，已在多個體內(nèi)藥效模型與大動物毒理評價實驗中，展現(xiàn)出相比于現(xiàn)有ADC技術(shù)更寬的藥物治療窗。
樂普生物雖然股價持續(xù)下跌，但其卻在ADC領(lǐng)域布局較深。2023年2月，樂普生物/康諾亞合作研發(fā)的CLDN18.2 ADC在研產(chǎn)品CMG901被阿斯利康相中，以6300萬美元首付款和超過11億美元里程碑付款的代價收入囊中。同時，樂普生物還布局了EGFR靶點(diǎn)和HER2靶點(diǎn)的ADC產(chǎn)品，也已經(jīng)進(jìn)入臨床后期。
禮新醫(yī)藥也是不可忽視的強(qiáng)大存在，目前已建立了以CCR8、GPRC5D、Claudin 18.2及SIRPα為核心靶點(diǎn)的4個臨床及多個臨床前管線。其中Claudin 18.2 ADC項目LM-302獲美國FDA三項孤兒藥資格認(rèn)證；LM-108是國內(nèi)首個獲批正式開展臨床研究的CCR8靶向抗體；LM-305是全球首款獲批IND的靶向GPRC5D ADC。
此外，國內(nèi)Biotech還有包括啟德醫(yī)藥、信諾維等都展現(xiàn)出ADC領(lǐng)域非凡的研發(fā)實力。
一批新勢力正在崛起，而以百濟(jì)神州和信達(dá)生物為代表的中國Biotech第一梯隊，雖然也布局了不少ADC項目，但主要精力似乎都不在于此，頗有錯失風(fēng)口的感覺，這讓投資者甚是遺憾。
從各大MNC瘋狂掃貨的態(tài)勢看，一個屬于ADC的時代即將到來，其顯然已成為決勝未來的關(guān)鍵性平臺技術(shù)。在這個過程中，注定會有人成為贏家，甚至成為引領(lǐng)中國創(chuàng)新藥研發(fā)走向的新一代王者。
文章來源于醫(yī)曜 ，作者黃仲平
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