百濟(jì)神州對(duì)研發(fā)投入一向舍得花錢，近日，又以高達(dá)13.3億美元的總交易金額，與昂勝醫(yī)藥達(dá)成合作協(xié)議，獲得其一款口服細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶2（CDK2）抑制劑的全球獨(dú)家權(quán)利。
值得注意的是，昂勝醫(yī)藥的CDK2抑制劑截至被百濟(jì)神州license-in之時(shí)，連臨床試驗(yàn)IND申請(qǐng)都還未提交（準(zhǔn)備申報(bào)階段），而昂勝醫(yī)藥不僅憑其獲得包含首付款、特定研發(fā)、注冊(cè)和商業(yè)化里程碑付款在內(nèi)的近百億元人民幣，還能獲得分級(jí)銷售特許使用費(fèi)。
不僅如此，為研發(fā)而狂的百濟(jì)神州，在2023年第三季實(shí)現(xiàn)凈利潤(rùn)13.41億元，終于修成了近年來單季盈利的“正果”，此次為了一款候選藥中的候選藥砸下巨資，又是在布一盤什么棋局？
01
花13.3億美元，
只為拿下乳腺癌新藥？
有舍才有得，百濟(jì)神州在研發(fā)上的“舍”，也讓其得到了豐厚的回報(bào)，已自研且獲批上市了3款藥物，分別為澤布替尼、替雷利珠和帕米帕利，在全球腫瘤創(chuàng)新藥領(lǐng)域站穩(wěn)了腳跟。
澤布替尼是首個(gè)獲國(guó)家藥監(jiān)局附條件批準(zhǔn)上市的國(guó)產(chǎn)BTK抑制劑，也是首個(gè)獲美國(guó)FDA突破性療法認(rèn)定和加速批準(zhǔn)上市的抗癌新藥，且是唯一對(duì)比伊布替尼呈現(xiàn)無進(jìn)展生存期（PFS）優(yōu)效性的BTK抑制劑，已在美國(guó)、中國(guó)、歐洲等超65個(gè)市場(chǎng)獲批。2023年上半年，其銷售額達(dá)36.12億元，同比增長(zhǎng)138.57%。
替雷利珠是人源化IgG4抗PD-1藥物，目前在中國(guó)已獲批11項(xiàng)適應(yīng)癥，2023年9月，實(shí)現(xiàn)了海外市場(chǎng)擴(kuò)張，用于治療既往接受含鉑化療的不可切除、局部晚期或轉(zhuǎn)移性食管鱗狀細(xì)胞癌（ESCC）成人患者獲歐盟批準(zhǔn)。2023年上半年，其銷售額達(dá)18.36億元，同比增長(zhǎng)46.76%。
帕米帕利是一款PARP1/2選擇性小分子抑制劑，在3款產(chǎn)品中，獲批上市最晚，而百濟(jì)神州將其作為潛在單藥和聯(lián)合治療多種實(shí)體瘤的藥物，正在進(jìn)行臨床評(píng)估。
3款自研產(chǎn)品的獲批上市，為百濟(jì)神州打響了名號(hào)，然而，在藥物適應(yīng)癥上，雖然3款產(chǎn)品主要都是針對(duì)腫瘤疾病，但全球發(fā)病率最高的癌癥--乳腺癌（詳見圖3）,卻不在交叉“火力”之內(nèi)。
圖1 百濟(jì)神州3款自研產(chǎn)品開發(fā)情況
圖片來源：百濟(jì)神州2023半年報(bào)
盡管在license-in產(chǎn)品中，諾華的依維莫司于2022年2月在國(guó)內(nèi)獲批了乳腺癌適應(yīng)癥，百濟(jì)神州有權(quán)在中國(guó)市場(chǎng)營(yíng)銷和推廣依維莫司。
但依維莫司僅用于與依西美坦聯(lián)用治療來曲唑或阿那曲唑治療失敗后的激素受體陽性、表皮生長(zhǎng)因子受體-2陰性、絕經(jīng)后晚期女性乳腺癌患者，用藥的局限性，并未給依維莫司帶來明顯的市場(chǎng)突破，據(jù)藥智數(shù)據(jù)企業(yè)版——醫(yī)院銷售數(shù)據(jù)庫(kù)顯示，依維莫司2022年銷售額為6922.02萬元。
圖2 依維莫司國(guó)內(nèi)公立醫(yī)療機(jī)構(gòu)銷售額
圖片來源：藥智數(shù)據(jù)
另一款藥物戈舍瑞林微球，用于治療可用激素治療的絕經(jīng)前期及圍絕經(jīng)期婦女乳腺癌患者，雖然在9月獲國(guó)家藥監(jiān)局批準(zhǔn)，但與依維莫司同樣有用藥局限性，且戈舍瑞林微球由綠葉制藥研發(fā)，百濟(jì)神州只是獲得中國(guó)大陸地區(qū)研發(fā)及商業(yè)化獨(dú)家權(quán)利。
乳腺癌在全球一向是最被關(guān)注的癌癥之一。據(jù)科倫博泰招股書顯示，2022年，乳腺癌在全球癌癥發(fā)病率中排NO1，為234.79萬例。而在中國(guó)，也以34.1萬例位列發(fā)病率最高十大癌癥中第5位。
圖3 乳腺癌在全球和中國(guó)的發(fā)病率
圖片來源：科倫博泰招股書
以專注于創(chuàng)新腫瘤藥物、為全球癌癥患者提高藥物可及性和可負(fù)擔(dān)性的百濟(jì)神州，以13.3億美元拿下全球發(fā)病率最高的癌種，可見其搶奪市場(chǎng)的決心和勇氣。
02
為CDK抑制劑而狂，值嗎？
隨著CDK靶點(diǎn)藥物治療乳腺癌研究進(jìn)展，該類藥物越來越受到重視。
2023年4月發(fā)布的中國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)（CSCO）乳腺癌診療指南2023版，將CDK4/6靶點(diǎn)藥物調(diào)整到多種乳腺癌患者疾病進(jìn)展情況的Ⅰ級(jí)推薦方案中，且在CDK4/6靶點(diǎn)藥物治療失敗后，Ⅱ級(jí)推薦方案中，也將該藥物治療順序前移至2A級(jí)。
圖4 CSCO乳腺癌診療指南2023版推薦CDK4/6治療乳腺癌的調(diào)整方案情況
圖片來源：BEST ONCO公眾號(hào)
乳腺癌的高發(fā)病率，引得各大藥企“競(jìng)折腰”，CDK4/6靶點(diǎn)自然也就成了熱門賽道。據(jù)不完全統(tǒng)計(jì)，截至2023年9月，全球處于臨床階段的CDK4/6靶點(diǎn)藥物有42款，其中批準(zhǔn)上市的有6款，臨床進(jìn)展推至3期階段的還有5款。而在國(guó)內(nèi)，CDK4/6藥物競(jìng)爭(zhēng)也相當(dāng)激烈，截至目前，已有5款獲批上市，分別為諾華的瑞波西利、先聲藥業(yè)/G1 Therapeutics的曲拉西利、輝瑞的哌柏西利、恒瑞醫(yī)藥的達(dá)爾西利和禮來的阿貝西利，就在2023年8月，軒竹生物的CDK4/6抑制劑吡羅西尼片的上市申請(qǐng)也獲國(guó)家藥監(jiān)局受理。
百濟(jì)神州在對(duì)乳腺癌領(lǐng)域的沖鋒中，將CDK4作為未來的基石項(xiàng)目，在前期開展的腫瘤模型和GLP毒性研究中，百濟(jì)神州的CDK4抑制劑相較已上市的哌柏西利、瑞波西利和阿貝西利以及輝瑞的PF-07220060，具有更高的抑制作用和選擇性。
圖5 百濟(jì)神州腫CDK4抑制劑研究數(shù)據(jù)
圖片來源：百濟(jì)神州官網(wǎng)
但賽道的擁擠，讓百濟(jì)神州面臨著眾多對(duì)手給予的壓力。
快速推動(dòng)臨床試驗(yàn)，用臨床療效數(shù)據(jù)讓候選藥物在賽道上脫穎而出，是應(yīng)對(duì)未來壓力的唯一選擇。2023年11月6日，百濟(jì)神州CDK4抑制劑BGB-43395的臨床試驗(yàn)申請(qǐng)獲國(guó)家藥監(jiān)局受理，次日，百濟(jì)神州就在Clinicaltrials.gov網(wǎng)站注冊(cè)了BGB-43395的1期臨床試驗(yàn)。
圖6 BGB-43395臨床試驗(yàn)注冊(cè)情況
圖片來源：Clinicaltrials.gov
但在賽道上臨床試驗(yàn)進(jìn)展的滯后性，以及CDK4/6靶點(diǎn)管線的產(chǎn)品單一性，讓百濟(jì)神州再次加碼，license-in昂勝醫(yī)藥的CDK2抑制劑，與自研的CDK4抑制劑形成補(bǔ)充，期望改善目前CDK4/6抑制劑在特定乳腺癌患者中的治療效果，以此強(qiáng)化其在乳腺癌以及其他實(shí)體瘤領(lǐng)域的早期研發(fā)管線。
截至目前，全球暫無CDK2靶點(diǎn)藥物獲批上市，2022年12月，石藥集團(tuán)的口服小分子CDK2/4/6抑制劑SYH2043的臨床試驗(yàn)申請(qǐng)獲國(guó)家藥監(jiān)局批準(zhǔn)，據(jù)臨床前藥效研究結(jié)果顯示，SYH2043對(duì)多種實(shí)體瘤特別是CDK4/6抑制劑原發(fā)耐藥和獲得性耐藥的乳腺癌具有較好的抗腫瘤作用。因此，也就不難理解百濟(jì)神州為何舍得以巨資為BGB-43395找個(gè)“伴”。
03
花絮背后，
創(chuàng)新藥“連續(xù)劇”上演
百濟(jì)神州在2023年7月發(fā)布的投資者研發(fā)報(bào)告中提及，在未來的18個(gè)月中，將推進(jìn)超15款分子進(jìn)入臨床階段，除了CDK4外，還有DGKζ、CCR8、PVRIG、HPK1、EGFR CDAC、泛KRAS抑制劑、PRMT5 MTA協(xié)同抑制劑、CEA ADC、B7H3 ADC、MUC1/CD16a和Claudin6/CD3，均計(jì)劃在2024年底前推至臨床，堪稱百濟(jì)神州又一部大型創(chuàng)新藥“連續(xù)劇”。
圖7 百濟(jì)神州未來研發(fā)計(jì)劃
圖片來源：百濟(jì)神州官網(wǎng)
DGKζ、CCR8和PVRIG，是百濟(jì)神州除CDK4之外，計(jì)劃在2023年啟動(dòng)首次人體試驗(yàn)的另外3款擬制劑，其中，DGKζ是一種具有同類首創(chuàng)潛力的T細(xì)胞/NK細(xì)胞激活劑；CCR8是一種具有同類最佳潛力的結(jié)合表位擬制劑，有望提升抗體依賴性細(xì)胞毒性（ADCC）效力，截至2023年7月，臨床試驗(yàn)IND申請(qǐng)均已提交。
在開發(fā)策略初期，百濟(jì)神州選擇將3款擬制劑與替雷利珠聯(lián)用形成協(xié)同效應(yīng)。替雷利珠有著廣泛的全球臨床布局，截至2023年7月，已在31個(gè)國(guó)家和地區(qū)開展了臨床試驗(yàn)，入組受試者超1.27萬例，DGKζ、CCR8和PVRIG的“屬性”加持，替雷利珠的海外市場(chǎng)前景或超澤布替尼。
EGFR CDAC是百濟(jì)神州基于CDAC技術(shù)平臺(tái)開發(fā)的第二款蛋白降解產(chǎn)品，也是其未來基石項(xiàng)目之一，通過消除細(xì)胞中的EGFR蛋白，產(chǎn)生更持久的信號(hào)抑制作用，能靶向廣泛的EGFR突變，且破壞EGFR的支架功能可以最小化通過與其他受體酪氨酸激酶異源二聚體化產(chǎn)生的補(bǔ)償信號(hào)，據(jù)臨床前研究數(shù)據(jù)顯示，EGFR CDAC相較一代、三代和四代TKI藥物，在不影響野生型（WT）同時(shí)，能達(dá)到對(duì)EGFR突變最廣泛的覆蓋，且在皮下和顱內(nèi)異種移植模型中，均具有穩(wěn)健的有效性。
圖8 EGFR CDAC臨床前研究數(shù)據(jù)
圖片來源：百濟(jì)神州官網(wǎng)
2款ADC藥物（CEA ADC和B7H3 ADC）及2款雙抗藥物（MUC1/CD16a和Claudin6/CD3），是百濟(jì)神州布局在未來腫瘤相關(guān)抗原（TAA）介導(dǎo)治療領(lǐng)域的重磅產(chǎn)品。
圖9 百濟(jì)神州在腫瘤相關(guān)抗原（TAA）介導(dǎo)治療布局情況
圖片來源：百濟(jì)神州官網(wǎng)
百濟(jì)神州的又一部創(chuàng)新藥“連續(xù)劇”，隨著在CDK的熱身“花絮”已拉開幕，“劇情”豐富精彩正在熱映中。
3.藥智數(shù)據(jù)
來源：藥智網(wǎng) ，作者趙言午
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