近日,百濟(jì)神州宣布與昂勝醫(yī)藥(Ensem Therapeutics)達(dá)成合作,獲得后者差異化CDK2抑制劑ETX-197的全球獨(dú)家授權(quán),Ensem 將獲得一筆未披露的預(yù)付款以及后期里程碑付款,總額高達(dá)13.3億美元。
百濟(jì)神州總價(jià)近百億元的引進(jìn)操作乍看似乎讓人有點(diǎn)費(fèi)解,畢竟主角ETX-197尚處于準(zhǔn)備提交試驗(yàn)性新藥(IND)申請(qǐng)階段,但細(xì)看,方知百濟(jì)神州在CDK抑制劑的布局上煞費(fèi)苦心。
源起CDK4/6,劍指乳腺癌“金庫(kù)”
細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶(CDK)家族成員,在細(xì)胞周期調(diào)節(jié)及細(xì)胞轉(zhuǎn)錄過(guò)程中發(fā)揮關(guān)鍵作用。通常在多種癌癥中被過(guò)度激活,是癌細(xì)胞異常生長(zhǎng)的關(guān)鍵組成部分,明確的機(jī)制,也使得CDK抑制劑在腫瘤治療領(lǐng)域,具有極強(qiáng)的潛力。
依據(jù)功能分類(lèi)CDK靶點(diǎn)可分為兩類(lèi): 一類(lèi)CDK參與細(xì)胞周期調(diào)控,主要包括CDK1、CDK2、CDK4、CDK6等;一類(lèi)CDK參與轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié),主要包括CDK7、CDK8、CDK9、CDK10、CDK11等。
在過(guò)去的20年中,CDK抑制劑的開(kāi)發(fā)逐漸打開(kāi),從第一代泛抑制劑到第三代的高選性抑制劑,CDK抑制劑的開(kāi)發(fā)逐漸被打開(kāi),并取得了巨大的進(jìn)步,尤其是選擇性雙重CDK4/6抑制劑,在乳腺癌領(lǐng)域展現(xiàn)出了強(qiáng)大的臨床療效和安全性,為HR+/HER2-乳腺癌患者的精準(zhǔn)治療帶來(lái)了突破性進(jìn)展與革命性變化,已獲得了國(guó)內(nèi)外多部用藥指南推薦,成為當(dāng)下乳腺癌的一線療法,上市后迅速在乳腺癌市場(chǎng)占領(lǐng)一席之地。
數(shù)據(jù)顯示,全球乳腺癌藥物市場(chǎng)規(guī)模2022年已達(dá)315億美元,其中HER2靶向藥物和CDK4/6抑制劑占比最多。
全球已有5種CDK4/6抑制劑上市,包括哌柏西利(輝瑞),阿貝西利(禮來(lái)),瑞波西利(諾華),曲拉西利(G1/先聲藥業(yè))、達(dá)爾西利(恒瑞),除了恒瑞的達(dá)爾西利,其它四種都在美國(guó)上市。
根據(jù)各企業(yè)財(cái)報(bào)數(shù)據(jù),除達(dá)爾西利,其他4款已披露銷(xiāo)售數(shù)據(jù)的CDK4/6抑制劑2022年總銷(xiāo)售額達(dá)88.6億美元,約占全球乳腺癌市場(chǎng)份額的30%。2023上半年,CDK4/6抑制劑銷(xiāo)售額持續(xù)增加,已披露銷(xiāo)售數(shù)據(jù)的哌柏西利、阿貝西利、瑞波西利三款累計(jì)銷(xiāo)售額已達(dá)到50億美元。
CDK4/6抑制劑全球上市及銷(xiāo)售情況
圖片來(lái)源:公開(kāi)數(shù)據(jù)整理 據(jù)弗若斯特沙利文預(yù)測(cè),到2030年全球乳腺癌藥物市場(chǎng)規(guī)模降達(dá)到699億美元,超級(jí)乳腺癌大市場(chǎng)給CDK4/6抑制劑創(chuàng)造了極大的成長(zhǎng)空間,據(jù)Nature Reviews Drug Discovery預(yù)計(jì),到2029年,CDK4/6抑制劑預(yù)計(jì)將貢獻(xiàn)200億美元,占乳腺癌藥物銷(xiāo)售市場(chǎng)份額的42%,對(duì)此藥企們紛紛對(duì)CDK4/6抑制劑展開(kāi)布局。 當(dāng)前的CDK4/6抑制劑市場(chǎng)幾乎被輝瑞、諾華、禮來(lái)三巨頭壟斷,同時(shí)據(jù)不完全統(tǒng)計(jì),全球CDK4/6抑制劑在研管線已超過(guò)40條,想要從內(nèi)卷的CDK4/6賽道切入乳腺癌市場(chǎng),差異化的競(jìng)爭(zhēng)思路或許能贏得更多超車(chē)機(jī)會(huì)。 找弱點(diǎn),補(bǔ)管線,雙管齊下 百濟(jì)神州很清楚差異化優(yōu)勢(shì)的重要性,于是從CDK4/6抑制劑的弱點(diǎn)入手鋪管線是百濟(jì)神州與眾不同的思路。 盡管CDK4/6抑制劑極大的改變了HR+/HER2-ABC的治療格局,但仍然存在巨大的挑戰(zhàn),主要表現(xiàn)為CDK4/6抑制劑的原發(fā)和獲得性耐藥,在使用CDK4/6抑制劑治療的患者中約有20%的患者表現(xiàn)為起始治療無(wú)效即原發(fā)性耐藥,另有一半在25個(gè)月內(nèi)發(fā)展為耐藥并疾病進(jìn)展,隨著CDK4/6抑制劑在乳腺癌治療中的應(yīng)用,克服耐藥成為重要且有待迫切解決的難題。 昂勝醫(yī)藥的ETX-197是一款CDK2抑制劑,研究表明,CDK2在細(xì)胞周期的正反饋回路中,CDK2是核心激酶,在癌癥中是極具吸引力的抗癌藥靶點(diǎn),與乳腺癌、卵巢癌、子宮癌、胃癌和食道癌有關(guān),參與了乳腺癌對(duì)CDK4/6抑制劑產(chǎn)生耐藥性的變化,很有可能成為解決現(xiàn)有CDK4/6抑制劑耐藥性的突破口。 另外,CDK4/6抑制劑的臨床治療功效主要由CDK4驅(qū)動(dòng),而CDK6被認(rèn)為更多與治療毒性相關(guān),于是CDK4作為升級(jí)版應(yīng)運(yùn)而生,有望改善有效性和安全性特征,百濟(jì)神州早已經(jīng)布局了CDK4抑制劑BGB-43395,前不久,BGB-43395的臨床申請(qǐng)剛獲CDE受理。 此次百濟(jì)神州此次引進(jìn)ETX-197,有望覆蓋CDK4/6耐藥患者,同時(shí)與自身CDK4管線形成互補(bǔ),雙管齊下,同時(shí)也是對(duì)百濟(jì)神州在乳腺癌和其他實(shí)體瘤領(lǐng)域的早期研發(fā)管線的強(qiáng)化。 勝算大嗎? 昂勝醫(yī)藥聚焦高價(jià)值和難成藥靶點(diǎn),將算法和AI深度學(xué)習(xí)的方法與領(lǐng)先的實(shí)驗(yàn)技術(shù)相結(jié)合,以發(fā)現(xiàn)隱匿結(jié)合口袋,并加快基于結(jié)構(gòu)的藥物設(shè)計(jì),基于其獨(dú)特的動(dòng)力學(xué)技術(shù)Kinetic Ensemble? 平臺(tái),昂勝醫(yī)藥設(shè)計(jì)合成全球首例選擇性CDK2降解劑ETX-197。 根據(jù)昂勝官網(wǎng)信息,ETX-197具有治療有細(xì)胞周期蛋白E擴(kuò)增的腫瘤患者和因CDK2活性失調(diào)而對(duì)標(biāo)準(zhǔn)治療產(chǎn)生獲得性耐藥性的患者的潛力,是一款具有BIC潛力的CDK2抑制劑,也是昂勝醫(yī)藥的首發(fā)且進(jìn)展最快的管線。 據(jù)不完全統(tǒng)計(jì),截至目前,全球靶向CDK2的管線合計(jì)超10條,少數(shù)是針對(duì)單靶點(diǎn)CDK2抑制劑開(kāi)發(fā),多數(shù)都以多靶點(diǎn)抑制劑(例如CDK2/4/6)為主。 全球部分CDK2抑制劑在研管線 圖片來(lái)源:公開(kāi)數(shù)據(jù)整理 不過(guò)與其他乳腺癌適應(yīng)癥的CDK2抑制劑的進(jìn)度相比,ETX-197在研發(fā)進(jìn)度上并不占優(yōu)勢(shì)。 從單靶點(diǎn)看,輝瑞的PF-07104091也正在海外開(kāi)展兩項(xiàng)I/II期期臨床試驗(yàn),探索其作為單藥或聯(lián)合治療非小細(xì)胞肺癌、乳腺癌等多種腫瘤的療效和安全性。并且,在2022年7月,PF-07104091片在中國(guó)獲批臨床,擬開(kāi)發(fā)用于治療晚期實(shí)體瘤。目前的臨床研究結(jié)果表明,PF-07104091單藥治療具有良好耐受性,且針對(duì)CDK4/6抑制劑耐藥后的HR+/HER2-MBC具有良好療效。 從多靶點(diǎn)看,CDK2/4/6的管線布局最豐富,而且CDK2/4/6抑制劑在臨床前研究中被發(fā)現(xiàn)也能夠有效抑制對(duì)CDK4/6產(chǎn)生獲得性耐藥的人類(lèi)乳腺癌細(xì)胞的增殖,對(duì)于單靶點(diǎn)的ETX-197是未來(lái)潛在競(jìng)爭(zhēng)。目前全球范圍內(nèi)主要的在研CDK2/4/6抑制劑候選藥物包括輝瑞的Ebvaciclib(I/II期)、Nuvation的NUV-422(I/II期)、先聲藥業(yè)的SCR-8079(臨床前)、銳格醫(yī)藥的RGT-419B(I期)以及石藥集團(tuán)的SYH-2043(2022.12獲得臨床許可)。 值得一提的是,由于最新的管線變動(dòng),輝瑞舍棄了Ebvaciclib用于轉(zhuǎn)移性乳腺癌的I期研究;另外2022年6月,由于眼部炎癥葡萄膜炎的不良反應(yīng)出現(xiàn),F(xiàn)DA 部分?jǐn)R置了Nuvation Bio的NUV-422用于實(shí)體瘤的I期劑量遞增研究,同年8月,經(jīng)內(nèi)部風(fēng)險(xiǎn)收益分析后,Nuvation Bio宣布終止NUV-422的臨床開(kāi)發(fā)。 兩款進(jìn)展較快的CDK2/4/6抑制劑在進(jìn)入臨床I/II期后紛紛折戟,不免讓人對(duì)于CDK2/4/6抑制劑的前景感到擔(dān)憂,可見(jiàn)無(wú)論是單靶點(diǎn)還是多靶點(diǎn)的CDK2抑制劑的開(kāi)發(fā)都是一場(chǎng)充滿未知數(shù)的博弈。 如此看來(lái),百濟(jì)神州下的這盤(pán)CDK的期勝算多大不得而知,但百濟(jì)神州努力要往CDK高地前進(jìn)的決心值得贊賞,我們期待ETX-197在百濟(jì)神州手里盡早開(kāi)花結(jié)果。 參考資料: 1、《激酶抑制劑匯總|CDK2及其抑制劑》醫(yī)藥學(xué)術(shù),2022年7月25日 來(lái)源:藥智頭條 ,作者米朵 聲明:本文觀點(diǎn)僅代表作者本人,不代表煜森資本立場(chǎng),歡迎在留言區(qū)交流補(bǔ)充。如需轉(zhuǎn)載,請(qǐng)注明文章作者和來(lái)源。如涉及作品內(nèi)容、版權(quán)和其它問(wèn)題,請(qǐng)?jiān)诒酒脚_(tái)留言。