缺血性腦卒中（ischemic stroke，IS）指腦血循環(huán)障礙病因?qū)е履X血管堵塞或嚴(yán)重狹窄，使腦血流灌注下降，進(jìn)而缺血、缺氧導(dǎo)致腦血管供血區(qū)腦組織死亡。IS具有高發(fā)病率、高患病率、高復(fù)發(fā)率、高致殘率及高死亡率的特點(diǎn)，且近幾年在我國有年輕化并愈演愈烈的趨勢。
藥智數(shù)據(jù)-全球流行病學(xué)分析系統(tǒng)顯示，2010-2019年我國腦缺血性腦卒中患病率持續(xù)上升。
圖1 缺血性腦卒中患病率
圖片來源：藥智數(shù)據(jù)-全球流行病學(xué)分析系統(tǒng)
目前，臨床上對IS尚無有效的治療方法，針對IS發(fā)病特點(diǎn)，臨床治療主要是改善供血，通過手術(shù)治療和藥物治療，擴(kuò)張血管、溶栓、調(diào)節(jié)血液循環(huán)、側(cè)支循環(huán)建立、血管重構(gòu)，恢復(fù)腦缺血區(qū)血液供應(yīng)。另一方面是使用他汀類藥物及神經(jīng)保護(hù)藥等改善缺血性腦卒中的預(yù)后。
神經(jīng)保護(hù)藥物可阻斷神經(jīng)細(xì)胞死亡，改善神經(jīng)功能缺損程度。國內(nèi)用于缺血性腦卒中神經(jīng)保護(hù)藥主要為神經(jīng)營養(yǎng)藥和自由基清除劑，包括丁苯酞、依達(dá)拉奉右莰醇、依達(dá)拉奉、馬來酸桂哌齊特、神經(jīng)節(jié)苷脂鈉、腦苷肌肽、曲克蘆丁腦蛋白水解物、腦蛋白水解物等。該類藥物僅丁苯酞、依達(dá)拉奉右莰醇、依達(dá)拉奉納入國家醫(yī)保目錄，且依達(dá)拉奉制劑僅限肌萎縮側(cè)索硬化的患者。
2019年7月1日，衛(wèi)健委發(fā)布《第一批國家重點(diǎn)監(jiān)控合理用藥藥品目錄（化藥及生物制品）》（下稱《目錄》），對臨床使用不合理問題較多、使用金額異常偏高、對用藥合理性影響較大的化學(xué)藥品和生物制品等納入目錄管理，在公布的藥品名單中，除了丁苯酞和2020年上市的依達(dá)拉奉右莰醇外，其他缺血性腦卒中神經(jīng)保護(hù)藥都赫然在列。
表1 缺血性腦卒中神經(jīng)保護(hù)藥用法用量情況
2019年以前，治療缺血性腦卒中的神經(jīng)保護(hù)藥物市場規(guī)模在200億以上，市場規(guī)模較大。2020年受重點(diǎn)監(jiān)控和疫情的雙重影響，市場斷崖式下降，銷售額僅127.37億元，同比2019年下降41.69%。圖2 治療缺血性腦卒中神經(jīng)保護(hù)藥市場規(guī)模（億元）數(shù)據(jù)來源：藥智數(shù)據(jù)，藥智咨詢整理2016年-2021年，治療缺血性腦卒中的神經(jīng)保護(hù)藥僅丁苯酞的銷售額在增長，復(fù)合增長率為14.75%。丁苯酞在治療缺血性腦卒中時(shí)具有雙重作用，既可以重構(gòu)微循環(huán)，增加缺血區(qū)灌注，又可以保護(hù)線粒體，發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用。同時(shí)，作為少數(shù)未進(jìn)入重點(diǎn)監(jiān)控藥品目錄的神經(jīng)保護(hù)藥，丁苯酞市場占比大幅提高。依達(dá)拉奉右莰醇于2020年上市，上市后市場增長強(qiáng)勁，2021年銷售額達(dá)12.28億元，市場占比達(dá)10.7%。依達(dá)拉奉右莰醇注射用濃溶液以4:1的配比組合，科學(xué)配伍了依達(dá)拉奉和右莰醇兩種活性成分，應(yīng)用兩種成分清除自由基、抗炎以及保護(hù)血腦屏障等多重作用機(jī)制，可顯著降低急性缺血性腦卒中引發(fā)的腦神經(jīng)損傷。依達(dá)拉奉因?yàn)檫M(jìn)入重點(diǎn)監(jiān)控藥品目錄，醫(yī)保報(bào)銷僅限肌萎縮側(cè)索硬化（ALS）的患者，銷售額大幅下降。而依達(dá)拉奉右莰醇通過醫(yī)保談判進(jìn)入乙類醫(yī)保，用于新發(fā)的急性缺血性腦卒中患者在發(fā)作48小時(shí)內(nèi)開始使用，所以上市后銷售額大幅上升，迅速搶占市場份額。圖3 缺血性腦卒中神經(jīng)保護(hù)藥物競爭格局數(shù)據(jù)來源：藥智數(shù)據(jù)，藥智咨詢整理多種新機(jī)制藥物進(jìn)入臨床開發(fā)缺血性腦卒中神經(jīng)保護(hù)藥物在研格局目前有多個(gè)神經(jīng)保護(hù)新藥進(jìn)入臨床開發(fā)，除抗氧化的自由基清除劑外還有NMDA receptor拮抗劑、ApoE模擬物、Nrf2激活劑等多種新機(jī)制藥物。表2 缺血性腦卒中神經(jīng)保護(hù)藥物在研藥物索法地爾是普洛藥業(yè)開發(fā)的一種神經(jīng)保護(hù)新藥，目前已進(jìn)行到III期臨床。索法地爾是一種中等強(qiáng)度的N—甲基—D—天冬氨酸（NMDA）受體拮抗劑，也是一種強(qiáng)力的抗氧化劑，具備雙重神經(jīng)保護(hù)作用，可同時(shí)阻斷NMDA受體介導(dǎo)的興奮毒性和機(jī)體的氧化應(yīng)激反應(yīng)。根據(jù)普洛藥業(yè)的專利，索法地爾的保護(hù)神經(jīng)功能的效果可持續(xù)超過28天，提供了廣泛的神經(jīng)保護(hù)作用，擴(kuò)大了治療時(shí)間窗。鹍鵬肽靈和杜克大學(xué)合作開發(fā)的CN-105是一種載脂蛋白 E (apoE)模擬物，目前已進(jìn)行到II期臨床。apoE4亞型具有特異性神經(jīng)保護(hù)特性和改變神經(jīng)炎癥反應(yīng)的能力，注射用CN-105肽模擬參與受體相互作用的 apoE 螺旋結(jié)構(gòu)域的極面，易于穿過血腦屏障，可以改善腦出血的預(yù)后。我國缺血性腦卒中發(fā)病率較高，且缺血性腦卒中具有高患病率、高復(fù)發(fā)率、高致殘率和高死亡率的特點(diǎn)，患者、家庭和社會(huì)有著沉重的疾病負(fù)擔(dān)，臨床需求遠(yuǎn)遠(yuǎn)沒有得到滿足。
開發(fā)神經(jīng)保護(hù)藥具有非常大的臨床價(jià)值，但是上市后的合理使用也非常重要，同時(shí)有納入輔助用藥、重點(diǎn)監(jiān)控目錄的風(fēng)險(xiǎn)。
來源：藥智網(wǎng) ，作者藥智咨詢-3W
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