阿貝西利彎道超車，CDK4/6抑制劑如何競摘“高處果實”？

乳腺癌作為全球第一大癌種，其中激素受體陽性（HR+）/人表皮生長因子受體2（HER2-）乳腺癌患者人群最多，大約占全部乳腺癌的70%，CDK4/6抑制劑的興起為該亞型乳腺癌的精準(zhǔn)治療帶來了突破性進展與革命性變化，極大延長了該類患者的生存時間，改善了患者的生活質(zhì)量。

何為CDK4/6抑制劑？

細胞周期依賴性激酶4/6（CDK4/6）是調(diào)節(jié)細胞周期的關(guān)鍵蛋白，同時也是Ras/MAPK、ER和PI3K/mTOR等多條促生長信號通路的共同下游靶點。CDK4/6抑制劑則是靶向CDK4/6 ATP結(jié)合位點的小分子抑制劑，能抑制CDK4/6與Cyclin D形成復(fù)合物，阻斷ATP結(jié)合，從而切斷上游生長信號，阻止細胞G1期至S期的轉(zhuǎn)換，從而起到抑制腫瘤細胞增殖的作用，有效克服或延遲內(nèi)分泌抵抗的出現(xiàn)，為患者爭取更長的生存時間。

在CDK4/6抑制劑上市之前，內(nèi)分泌治療是HR+/HER2-晚期乳腺癌的經(jīng)典系統(tǒng)性治療手段，但臨床上一直存在原發(fā)或繼發(fā)耐藥的現(xiàn)象。CDK4/6抑制劑可以有效克服或延遲內(nèi)分泌耐藥的出現(xiàn)，這類藥物的上市和應(yīng)用使HR+/HER2-乳腺癌患者的治療模式從單一內(nèi)分泌治療逐步向內(nèi)分泌聯(lián)合靶向治療的模式轉(zhuǎn)變，患者的生存獲益也獲得突破性改善。

自2015年2月，輝瑞的Ibrance（Palbociclib，哌柏西利）獲FDA批準(zhǔn)上市以來（適應(yīng)癥為：與雌激素療法聯(lián)合用于雌激素受體陽性乳腺癌患者的治療），目前全球共有5款CDK4/6抑制劑上市，其中用于HR+/HER2-進展期乳腺癌的產(chǎn)品為4個，分別為輝瑞的Ibrance、諾華的Kisqali（Ribociclib，瑞波西利）、禮來的Verzenio（Abemaciclib，阿貝西利）以及恒瑞的達爾西利；G1 Therapeutics的CDK4/6抑制劑Cosela（Trilaciclib，曲拉西利）獲批適應(yīng)癥為“小細胞肺癌患者在接受某些類型化療時出現(xiàn)的骨髓抑制”。

哌柏西利獲FDA批準(zhǔn)上市以后，很快就成為HR+/HER2-乳腺癌治療的重磅藥物，占據(jù)著較大的市場份額。2018年，哌柏西利在中國獲批上市，是國內(nèi)第一款用于HR+/HER2-晚期乳腺癌靶向治療的藥物。

2017年3月，諾華的瑞波西利獲FDA批準(zhǔn)上市，聯(lián)合芳香化酶抑制劑用于HR+/HER2-絕經(jīng)后晚期乳腺癌的一線治療。2023年2月，利柏西利在國內(nèi)獲批上市，用于HR+/HER2-局部晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌的初始內(nèi)分泌治療。

2017年9月，禮來的阿貝西利獲FDA批準(zhǔn)上市，用于與氟維司群聯(lián)用治療此前接受過內(nèi)分泌療法但病情出現(xiàn)進展的HR+/HER2-的晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌成人患者。2020年，阿貝西利在國內(nèi)獲批上市，并且在2021年底的醫(yī)保談判中，阿貝西利成功納入醫(yī)保，成為首款納入醫(yī)保目錄的CDK4/6抑制劑。

2021年12月，恒瑞的CDK4/6抑制劑達爾西利在國內(nèi)獲批上市，適應(yīng)癥為聯(lián)合氟維司群用于HR+/HER2-經(jīng)內(nèi)分泌治療后進展的復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性乳腺癌的治療。

以上CDK4/6抑制劑的上市，極大豐富了HR+/HER2-乳腺癌患者的治療選擇。不過隨著一眾fast follow以及哌柏西利仿制藥等的出現(xiàn)，HR+/HER2-晚期乳腺癌市場競爭愈發(fā)激烈。隨著“低垂的果實”采摘殆盡，早期乳腺癌成為CDK4/6抑制劑爭相開發(fā)的適應(yīng)癥。

圍獵早期乳腺癌

哌柏西利折戟，阿貝西利摘得“高垂果實”

針對HR+/HER2-早期乳腺癌，上述4款CDK4/6抑制劑均開展了臨床研究，不過并非都取得理想結(jié)果。

對于早期HR+/HER2-乳腺癌患者的治療，哌柏西利開展了PALLAS研究和PENELOPE-B研究。

PALLAS研究是一項全球多中心隨機、前瞻性、開放標(biāo)簽的臨床III期研究，共納入5600例符合條件的II~III期HR+/HER2-高危乳腺癌患者，隨機分配到接受2年的哌柏西利聯(lián)合輔助內(nèi)分泌治療組和單獨接受內(nèi)分泌治療組。經(jīng)過23.7個月的隨訪后，兩組患者的無侵襲性疾病生存期（iDFS）未見顯著差異，哌柏西利聯(lián)合組和單純內(nèi)分泌組的3年iDFS分別為88.2%和88.5%（HR：0.93，95％CI：0.76~1.15）。另外根據(jù)亞組分析，也未能觀察到哌柏西利在亞組人群中的明顯獲益。

在PENELOPE-B研究中，這是一項隨機、雙盲、安慰劑對照的III期臨床試驗，共1250例患者入組，該研究在完成新輔助化療和腫瘤切除術(shù)后仍有浸潤性疾病、存在高復(fù)發(fā)風(fēng)險的HR+/HER2-早期乳腺癌患者中開展，評估了1年哌柏西利治療聯(lián)合至少5年標(biāo)準(zhǔn)輔助內(nèi)分泌治療、安慰劑聯(lián)合至少5年標(biāo)準(zhǔn)輔助內(nèi)分泌治療的療效和安全性。結(jié)果顯示，研究沒有達到延長iDFS的主要終點。

以上兩項結(jié)果表明，哌柏西利聯(lián)合內(nèi)分泌治療對比單獨內(nèi)分泌治療，無論是在II-III期HR+/HER2-早期乳腺癌中，還是在高危早期人群中，哌柏西利均未能顯著延長iDFS。

在NATALEE研究中，評估了瑞波西利在II-III期HR+/HER2-早期乳腺癌復(fù)發(fā)風(fēng)險患者人群的療效與安全性。研究共納入5101例具有復(fù)發(fā)風(fēng)險的Ⅱ-Ⅲ期HR+/HER2-早期乳腺癌患者，隨機分組分別接受瑞波西利聯(lián)合內(nèi)分泌或安慰劑聯(lián)合內(nèi)分泌治療。

結(jié)果顯示，瑞波西利+內(nèi)分泌治療組的iDFS明顯長于單獨內(nèi)分泌治療，患者復(fù)發(fā)風(fēng)險降低25.2%（HR，0.748；95% CI，0.618~0.906；P=0.0014）；3年iDFS率分別為90.4%和87.1%。此外，瑞波西利治療組多個生存期指標(biāo)皆有改善趨勢，包括無遠端疾病生存期（DDFS，風(fēng)險降低26.1%）、無復(fù)發(fā)生存期（RFS，風(fēng)險降低28%）以及OS延長（死亡風(fēng)險降低24.1%，HR=0.759；95% CI：0.539~1.068）。

NATALEE研究證明了與單獨內(nèi)分泌治療相比，使用瑞波西利聯(lián)合內(nèi)分泌治療對HR+/HER2-早期乳腺癌iDFS的改善具有統(tǒng)計學(xué)意義和臨床意義。目前，瑞波西利尚未獲批早期乳腺癌相關(guān)適應(yīng)癥。

當(dāng)前，恒瑞醫(yī)藥正在開展一項名為SHR6390-III-303的研究，計劃在早期高危HR+/HER2-乳腺癌患者中評估達爾西利聯(lián)合內(nèi)分泌治療輔助治療的有效性和安全性，該研究結(jié)果暫未公布。

在名為monarchE的III期研究中，共納入了5637例HR+/HER2-高危早期乳腺癌患者，隨機分配至阿貝西利2年聯(lián)合輔助內(nèi)分泌治療組，或單獨輔助內(nèi)分泌治療組。

研究結(jié)果顯示，阿貝西利改善了患者的iDFS（2年iDFS：92.2% vs 88.7%；3年iDFS：88.8% vs 83.4%）?；诖耍?021年12月，阿貝西利在國內(nèi)被批準(zhǔn)用于聯(lián)合內(nèi)分泌治療（他莫昔芬或芳香化酶抑制劑）適用于HR+/HER2-、淋巴結(jié)陽性，高復(fù)發(fā)風(fēng)險且Ki-67≥20%早期乳腺癌成人患者的輔助治療，成為國內(nèi)首個且唯一被批準(zhǔn)用于早期乳腺癌高?；颊叩腃DK4/6抑制劑。

今年1月份，monarchE研究的4年隨訪結(jié)果公布，結(jié)果顯示，阿貝西利聯(lián)合內(nèi)分泌治療與單用內(nèi)分泌治療相比，無論Ki-67評分高低，4年iDFS和DDFS都顯著獲益，總生存也有獲益趨勢?；诖?，今年9月1日，國家藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)阿貝西利擴展適應(yīng)癥，與2021年的適應(yīng)癥相比，新適應(yīng)癥取消了對Ki-67評分≥20%的要求。而且今年3月，F(xiàn)DA也刪除了阿貝西利適應(yīng)癥中關(guān)于Ki-67的限定。

此外，對于早期乳腺癌而言，4年仍然太短，monarchE研究仍在進行，我們拭目以待更成熟的生存數(shù)據(jù)。

率先進入醫(yī)保目錄

阿貝西利后來居上

值得一提的是，阿貝西利不僅在早期乳腺癌適應(yīng)癥拓展中彎道超車，在國內(nèi)醫(yī)保談判中也后來居上。

輝瑞的哌柏西利剛進入中國市場時，月治療費用相當(dāng)高，約3萬元，即使算上慈善贈藥，月治療費用也高達1.7萬元左右。在后續(xù)兩次醫(yī)保談判中，哌柏西利均因不肯降價而失敗。不過隨著后續(xù)禮來和諾華的加速沖擊，哌柏西利終于在2021年初主動下調(diào)了價格，月治療費用從29799元降至13667元，降價幅度達到54%。

而禮來的阿貝西利在醫(yī)保談判中后來居上，成功納入2021年國家醫(yī)保目錄，成為首款納入醫(yī)保的CDK4/6抑制劑。進入醫(yī)保后，在政策的扶持下享受到了藥品進院的紅利和新增患者數(shù)量的提升，阿貝西利快速放量，銷售額增速高達48%。從市場份額來看，在國內(nèi)，從2022年開始，CDK4/6抑制劑市場的領(lǐng)軍地位已經(jīng)被阿貝西利反超并牢牢占據(jù)。

在醫(yī)保談判常態(tài)化下，輝瑞的哌柏西利和恒瑞的達爾西利也都成功進入了2022版醫(yī)保目錄，諾華的瑞波西利也進入了2023年醫(yī)保談判初審名單，這將為國內(nèi)乳腺癌患者提供更多用藥選擇。

從醫(yī)保目錄報銷適應(yīng)癥的覆蓋情況來看，阿貝西利是唯一獲國家醫(yī)保覆蓋HR+/HER2-晚期乳腺癌雙適應(yīng)癥的CDK4/6抑制劑，它既可以和芳香化酶抑制劑聯(lián)用，也可以和氟維司群聯(lián)用，報銷范圍覆蓋所有HR+/HER2-的晚期乳腺癌患者。加上早期乳腺癌適應(yīng)癥，未來較長時間內(nèi)阿貝西利將會占據(jù)較大的競爭優(yōu)勢。

在乳腺癌治療領(lǐng)域，與晚期患者相比，早期乳腺癌患者比例更高，存在巨大的未滿足需求。2020年中國乳腺癌新發(fā)病例41.6萬人，大部分初診為早期乳腺癌，隨著醫(yī)療診斷水平的提高，以及人們對健康的重視，癌癥將會更早被診斷出來，未來這一數(shù)字還會繼續(xù)增長，因此從臨床需求出發(fā)，早期乳癌市場有著廣闊天地。對于晚期/轉(zhuǎn)移性HR+/HER2-乳腺癌患來說，CDK4/6抑制劑的療效毋庸置疑；那么對于早期乳腺癌患者，尤其是具有高復(fù)發(fā)風(fēng)險的淋巴結(jié)陽性HR+/HER2-患者，CDK4/6抑制劑會帶來更多驚喜嗎?我們拭目以待。

參考：

1. 國家腫瘤質(zhì)控中心乳腺癌專家委員會，等. CDK4/6抑制劑治療激素受體陽性人表皮生長因子受體2陰性晚期乳腺癌的臨床應(yīng)用共識[J]. 中華腫瘤雜志, 2021, 43(4):405-413.

2. Huppert LA,Gumusay O,Idossa D,et al.Systemic therapy for hormone receptor-positive/human epidermal growth factor receptor 2-negative early stage and metastatic breast cancer.CA Cancer J Clin.2023 Mar 20.

3. https://www.biospace.com/article/pfizer-s-ibrance-fails-to-hit-the-mark-in-phase-iii-breast-cancer-trial/.   

4. https://www.pfizer.com/news/press-release/press-release-detail/penelope-b-trial-ibrancer-palbociclib-early-breast-cancer.  

5. Dennis J.Slamon,Daniil Stroyakovskiy,Denise A.Yardley,,et al.Ribociclib and endocrine therapy as adjuvant treatment in patients with HR+/HER2?early breast cancer:Primary results from the phase III NATALEE trial.J Clin Oncol 41,2023(suppl 17;abstr LBA500).