創(chuàng)新藥將是今后最具活力的行業(yè)，高景氣機(jī)會層出不窮，其中，CLDN18.2是景氣度最高的靶點(diǎn)之一。
CLDN18.2靶點(diǎn)沒有成藥風(fēng)險，但尚未有新藥上市，中美潛在市場空間均超過200億人民幣。誰能趕在前三上市，將享受巨大的先發(fā)紅利。安斯泰來CLDN18.2單抗Zolbetuximab一線治療胃癌臨床III期研究獲得成功，有望明年初率先獲批上市。創(chuàng)勝集團(tuán)自研產(chǎn)品Osemitamab（TST001）位居CLDN18.2靶點(diǎn)藥物臨床進(jìn)度全球第二，中國第一。
10月4日，美國FDA批準(zhǔn)創(chuàng)勝集團(tuán)TST001一線治療胃╱胃食管結(jié)合部腺癌開展全球III期關(guān)鍵性臨床試驗(yàn)，這是國產(chǎn)創(chuàng)新藥出海的重要進(jìn)展，有望重塑全球胃癌或胃食管結(jié)合部腺癌患者的治療模式。
在FDA提高審評標(biāo)準(zhǔn)，以及創(chuàng)新藥流行臨床早期BD海外權(quán)益之后，創(chuàng)勝集團(tuán)是中國biotech中少數(shù)幾家自主開展全球III期臨床的公司之一，并且TST001具備顯著差異化優(yōu)勢，有能力與跨國企業(yè)FIC藥物正面競爭一線療法，從而成為最重磅的出海創(chuàng)新藥之一。
TST001蘊(yùn)藏的爆發(fā)力也意味著港股18A是藏龍臥虎之地，有著層出不窮的潛力等待被發(fā)現(xiàn)。
01
為何必須搶得CLDN18.2先機(jī)？
市場空間：
CLDN18.2 在多種原發(fā)性惡性腫瘤及其轉(zhuǎn)移灶中異常激活和過度表達(dá)，尤其在胃癌、胰腺癌中的表達(dá)率較高，達(dá)到 60% 以上。
胃癌是中國的高發(fā)癌種，據(jù)WHO 2020年度數(shù)據(jù)，發(fā)病率和死亡率均在中國居于第 3 位，在全球占比超過 40%。
一項(xiàng)在中國患者中開展的研究顯示，超過80%的CLDN18.2陽性患者的PD-L1處于低表達(dá)水平（CPS<5），意味著這部分患者（包括胃癌患者）可能無法從PD-1/PD-L1療法中獲益，而CLDN18.2靶點(diǎn)藥物將滿足這部分未滿足的臨床需求。
據(jù)灼識咨詢預(yù)測，美國CLDN18.2抑制劑市場規(guī)模預(yù)計(jì)2035年達(dá)到40.4億美元，中國CLDN18.2抑制劑市場預(yù)計(jì)2035年達(dá)到37.4億美元。
競爭格局：
作為潛力最大的新興靶點(diǎn)之一，CLDN18.2吸引眾多藥企競逐。
據(jù)Insight數(shù)據(jù)庫，截至今年7月，全球139 個CLDN18.2靶點(diǎn)項(xiàng)目中已有72個進(jìn)入臨床階段，其中51個有中國藥企的身影。
海外藥企會主動避免在同靶點(diǎn)藥物上扎堆，主流競爭格局為3家左右，這是監(jiān)管和價值觀合力引導(dǎo)的結(jié)果。在國內(nèi)去同質(zhì)化新政推動下，排序靠后管線的商業(yè)化空間將逐步被堵死，雖然競爭格局暫時無法達(dá)到海外水平，但只有同靶點(diǎn)同適應(yīng)癥前三才能獲得主要市場份額。
CLDN18.2成藥前景確定，安斯泰來Zolbetuximab一線治療胃癌臨床III期研究獲得成功，已遞交美國上市申請并獲優(yōu)先審評，PDUFA日期為2024年1月12日。
創(chuàng)勝集團(tuán)TST001領(lǐng)先競品一大截，是全球第2款進(jìn)入III期的CLDN18.2靶點(diǎn)藥物，也是唯一進(jìn)入III期的國產(chǎn)CLDN18.2靶點(diǎn)藥物，而國內(nèi)靶向CLDN18.2的單抗、雙抗、ADC、CAR-T大部分還處于早期階段，并且扎堆于后線治療。
TST001的優(yōu)勢不僅在于進(jìn)度領(lǐng)先。
02
為何敢與安斯泰來競爭一線療法？
創(chuàng)勝集團(tuán)TST001適應(yīng)癥對標(biāo)安斯泰來Zolbetuximab，選擇在G/GEJ腺癌的一線療法主戰(zhàn)場上正面硬剛。
底氣在于TST001可覆蓋CLDN18.2高表達(dá)、中表達(dá)、低表達(dá)患者群體，市場空間更大，而Zolbetuximab能夠帶來獲益的患者群體局限于CLDN18.2高表達(dá)。
安斯泰來Zolbetuximab III 期臨床GLOW研究，共納入 507 名 CLDN18.2 高表達(dá)（表達(dá)水平≥75%）初治 G/GEJ 腺癌患者，結(jié)果顯示達(dá)到主要研究終點(diǎn)，與安慰劑組相比，Zolbetuximab聯(lián)合 CAPOX （卡培他濱 + 奧沙利鉑）將疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險降低31.3%（HR=0.687；95% CI: 0.544-0.866；p=0.0007），治療組的中位PFS（無進(jìn)展生存期）為 8.21 個月。
創(chuàng)勝集團(tuán)于ASCO公布TST001聯(lián)合CAPOX一線治療不同CLDN18.2表達(dá)水平的晚期胃癌I/II期臨床研究數(shù)據(jù)，所有劑量組接受治療后，預(yù)計(jì)中位緩解持續(xù)時間為9.9個月，預(yù)計(jì)中位 PFS為9.5個月，且可覆蓋一線胃癌55%的病人！
Zolbetuximab在針對G/GEJ腺癌患者的II期FAST研究中未能顯著改善CLDN18.2中等表達(dá)患者人群的PFS和OS，因此安斯泰來在III期研究中設(shè)置CLDN18.2表達(dá)水平需要≥75%的入組門檻。據(jù)安斯泰來III期臨床數(shù)據(jù)，僅約38%一線胃癌患者的腫瘤細(xì)胞會高表達(dá)CLDN18.2，這意味著Zolbetuximab覆蓋的患者群體較有限。
TST001與靶點(diǎn)CLDN18.2結(jié)合的親和力至少是Zolbetuximab的十倍以上，且Fc片段進(jìn)行去除核心巖藻糖（Fucose）的修飾，進(jìn)而增強(qiáng)抗體與NK細(xì)胞表面激活型受體FcγRIIIa的結(jié)合能力，ADCC效應(yīng)是Zolbetuximab的上百倍，能覆蓋CLDN18.2低表達(dá)的患者群體。
在臨床開發(fā)策略上，TST001放寬入組患者的CLDN18.2表達(dá)水平，在劑量擴(kuò)展階段接受6mg/kg 劑量治療的49 例患者中，其中 41 例患者CLDN18.2陽性（高表達(dá)9例，中表達(dá)13例，低表達(dá)19例），8例患者未進(jìn)行腫瘤檢測(CLDN18.2表達(dá)未知)。創(chuàng)勝集團(tuán)將于今年10月ESMO大會上公布上述49個擴(kuò)展組病人的臨床數(shù)據(jù)更新。2023 ASCO大會已展示TST001較高的安全性，不良反應(yīng)多為1~2級，發(fā)生在前2個療程。
在患者基數(shù)龐大的肺癌及缺乏有效治療方案的“癌癥之王”胰腺癌領(lǐng)域，TST001也有較大潛力。今年3月，TST001治療胰腺癌獲得FDA孤兒藥資格認(rèn)定。
03
為何大單品不是曇花一現(xiàn)？
雖然生物科技蘊(yùn)藏著彈性最大的投資機(jī)會，但認(rèn)知門檻極高。經(jīng)過這兩年的市場教育，我們知道Biotech的基本面包括融資能力、BD能力、商業(yè)化能力，最核心仍然是技術(shù)平臺能力。
率先開發(fā)出針對CLDN18.2這樣一個高度保持的跨膜蛋白的高親和力抗體TST001并去除其Fc片段上的巖藻糖，體現(xiàn)出創(chuàng)勝集團(tuán)高超的分子結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)能力，這基于創(chuàng)勝集團(tuán)獨(dú)有的免疫耐受屏障突破（IMTB）技術(shù)平臺。
IMTB 技術(shù)平臺可獲得具有經(jīng)擴(kuò)展的表位多樣性、差異化的生物特性及強(qiáng)大的 CMC 特性的先導(dǎo)候選抗體，增強(qiáng)成藥性。
TST001不是曇花一現(xiàn)，IMTB 技術(shù)平臺已持續(xù)輸出TST003、TST004、TST010、TST012、TST013、TST008、TST801。創(chuàng)勝集團(tuán)管線資產(chǎn)主體是具有全球權(quán)益的自研分子。
TST003有潛力成為同類首創(chuàng)靶向Gremlin1抗體，也將走國際化路線，在檢查點(diǎn)抑制劑耐藥的難治性實(shí)體瘤(包括去勢抵抗性前列腺癌、微衛(wèi)星穩(wěn)定轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌)的人源性組織異種移植腫瘤模型中，展現(xiàn)出有前景的單藥和聯(lián)用活性，有望成為去勢抵抗性前列腺癌及微衛(wèi)星穩(wěn)定型MSS腸癌這類存在高度未滿足醫(yī)療需求癌癥的變革性療法。
慢病管線具有高度差異化，聚焦骨科和腎病中未滿足醫(yī)療需求的大適應(yīng)癥。
骨質(zhì)疏松癥是WHO定義的十大慢性病之一，我國患病人數(shù)約9000萬。RANKL抑制劑地舒單抗是目前治療骨質(zhì)疏松癥的主流生物制劑，但只能抑制骨骼吸收。創(chuàng)勝集團(tuán)抗硬骨素單抗TST002具有增強(qiáng)骨合成代謝和抗骨吸收的雙重作用，能夠快速提升骨骼密度和增加骨骼強(qiáng)度，今年7月進(jìn)入II期臨床，進(jìn)度靠前，且競爭格局寬松。目前國內(nèi)尚無抗骨質(zhì)疏松硬骨素（SOST）單抗獲批上市。
TST004是一款靶向MASP-2單抗，2022年10月臨床試驗(yàn)申請獲FDA批準(zhǔn)，用于治療IgA腎病。國內(nèi)布局MASP-2單抗的藥企較少。
與大部分Biotech不同的是，創(chuàng)勝集團(tuán)還具備CMC及CDMO生產(chǎn)平臺能力，可加快產(chǎn)品進(jìn)入臨床/市場的速度，降低生產(chǎn)風(fēng)險，降低商品成本。
2023H1，CDMO業(yè)務(wù)收入3608萬元，同比增長65.8%，新增CHO細(xì)胞培養(yǎng)基開發(fā)服務(wù)、ADC的CMC開發(fā)能力，新增超過12名客戶，在首個產(chǎn)品商業(yè)化之前已初具造血能力。
創(chuàng)勝集團(tuán)TST001進(jìn)入全球III期臨床的時機(jī)絕佳，恰好于安斯泰來Zolbetuximab獲批前啟動，可大幅降低研發(fā)開支。而后來者要想搶占一線胃癌市場，可能需要頭對頭挑戰(zhàn)Zolbetuximab+化療組合，入組人數(shù)和開發(fā)成本也會大幅增加。
來源：阿基米德Biotech ，作者阿基米德君
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