等待著Trop2靶點的會是怎樣一個未來?關(guān)于這個問題,似乎沒人說得清。畢竟,當下的Trop2 ADC領(lǐng)域充滿割裂。
一面,是狂飆的Trodelvy。
即便外界對這個全球首款Trop2 ADC藥物爭議滿滿,有人覺得它的效果有待加強,還有人覺得它的安全性不夠完美。但這一切都沒能阻止Trodelvy的狂飆,二季度Trodelvy銷售額2.6億美元,同比增長63%。
另一面,是讓人大失所望的DS-1062。
與ADC王者DS-8201一脈相傳的DS-1062,此前被市場寄予了厚重的希望。人們希望它能像DS-8201一樣,顛覆非小細胞肺癌(NSCLC)的治療格局。但現(xiàn)實的情況是,目前無論是從療效還是從安全性上來看,DS-1062的表現(xiàn)都無法滿足人們的想象。
在這樣割裂的局面下,Trop2的前路是陷阱還是餡餅,無人知曉。
唯一確定的是,作為HER2之后ADC最為火爆的靶點之一,TROP-2已經(jīng)吸引了全球大大小小無數(shù)的藥企入局,這必將是一場殘酷的競爭。
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無法忽視的毒性問題
7月初,阿斯利康/第一三共研發(fā)的TROP2 ADC產(chǎn)品DS-1062用于晚期NSCLC患者的III期臨床試驗達到PFS主要終點。
面對這項“積極結(jié)果”,投資者們卻不買賬,第一三共股價跌幅高達15%,為2008年以來最大盤中跌幅;阿斯利康股價大跌8%,市值蒸發(fā)195億美元。
這背后,最關(guān)鍵的問題之一便是安全性,不僅間質(zhì)性肺炎又被提及,而且在DS-1062的臨床中觀察到一些5級不良事件,也就是說,有患者因為藥物的不良反應(yīng)而身亡。
ADC藥物的設(shè)計初衷,是將毒性藥物遞送至特定細胞,以克服傳統(tǒng)化療藥物治療窗窄、毒性大的問題。
但是現(xiàn)實很豐富,理想很骨感。現(xiàn)實中再強大的藥物也不可能做到完美,在展示出驚人療效的同時,ADC藥物毒性問題無法令人忽略。
拿HER2 ADC藥物DS-8201來說,其對抗乳腺癌的效果固然強悍,但它所存在的間質(zhì)性肺炎副作用也一直為人詬病。
在熱門靶點TROP2中,安全性問題同樣不可忽略。
除了前文提到的DS-1062,吉利德的Trop2 ADC藥物Trodelvy的表現(xiàn)也難以令人滿意。
在ASCENT研究中,其3級以上不良反應(yīng)發(fā)生率達到45%,其中主要三級不良反應(yīng)為疲勞(52%)、惡心(62%)、腹瀉(65%)、中性粒細胞減少(64%)。中性粒細胞減少和腹瀉這兩項副作用,更是被FDA標上了黑框警告。
對比之下,科倫博泰的SKB264在三陰乳腺癌2期臨床試驗中的安全性表現(xiàn),看起來要更稍好一些。
具體來說,55.9%的患者報告了3級及以上的治療相關(guān)不良事件,其中最常見的是中性粒細胞計數(shù)減少(23.7%)、貧血(20.3%)、血小板計數(shù)減少(16.9%)。
雖然SKB264血液毒性同樣不算低,不過在這項臨床試驗中沒有發(fā)生因TRAE導(dǎo)致的死亡,也沒有觀察到間質(zhì)性肺炎的發(fā)生。
值得一提的是,除了常見的血液毒性,不少Trop2 ADC在臨床試驗中還出現(xiàn)了口腔炎、皮疹、眼毒性等副作用。
例如,Trodelvy在ASCENT臨床試驗中9%的患者出現(xiàn)了皮疹、5%的患者出現(xiàn)眼毒性;恒瑞醫(yī)藥的SHR-A1921更是在一期臨床試驗中,就出現(xiàn)了4例劑量限制性毒性,均為3級口腔炎。
這些副作用的出現(xiàn)或許是因為,TROP2不僅在在卵巢癌、胰腺癌、胃癌、乳腺癌等多癌種正常表達,還在乳腺、子宮頸、前列腺、皮膚、胃、胸腺等大量正常人組織中表達。其中,TROP2覆蓋大的區(qū)域,比如皮膚、口腔黏膜受到藥物脫靶影響較大,也就容易出現(xiàn)口腔炎、皮疹等副作用。
也是由于Trop2在正常組織的廣泛表達決定了,針對Trop2的藥物研發(fā)需要盡量加將藥物靶向遞送至惡性組織,控制脫靶情況的發(fā)生,以盡量減少對表達高水平Trop2的正常組織的潛在毒性。這,顯然還是一個不小的挑戰(zhàn)。
除了安全性,TROP2靶點面對的一個考驗在于療效問題。
/ 02 /
療效的上限是多少
作為被全球藥企追捧的熱門靶點,TROP2顯然不能僅滿足于屈居三陰性乳腺癌一隅,能否成功向乳腺癌、肺癌這些大癌種進軍,決定了其能否扛起在HER2之后的ADC領(lǐng)域第二桿大旗。
今年2月,吉利德的Trodelvy拿下了治療HR+/HER2-轉(zhuǎn)移性乳腺癌這一適應(yīng)癥。這本該是一件好事。不過,DS-8201的不斷發(fā)力,讓Trodelvy在這一領(lǐng)域的未來充滿了未知的色彩。
DS-8201正在布局HER2低表達患者,而由于HER2低表達患者此前屬于HER2陰性患者群體的一部分,因此,DS-8201與Trodelvy的目標人群存在重疊。
雖然在臨床試驗中,Trodelvy患者選擇比DS-8201更加后線,二者數(shù)據(jù)并不能直接比較。但未來,隨著二者一同將進入更前線的HER2陰性乳腺癌治療領(lǐng)域,屆時真正的較量將會到來。
事實上,在7月份DS-8201已經(jīng)開展了針對HR+、HER2低表達或陰性的乳腺癌三期臨床試驗,二者免不了要經(jīng)歷一場面對面的較量。面對來勢洶洶的DS-8201,在這場戰(zhàn)爭中,Trodelvy能否獲得勝利還是個未知數(shù)。
在肺癌領(lǐng)域,TROP2靶點面臨的考驗同樣不小。
目前,肺癌領(lǐng)域已有Trodelvy、DS-1062和SKB264三款進入三期臨床的Trop2 ADC藥物。不過,從目前的數(shù)據(jù)來看,這三款藥物的表現(xiàn),尚不能徹底顛覆肺癌領(lǐng)域的格局。
在非小細胞肺癌領(lǐng)域,與目前的標準療法多西他賽患者無進展生存期 (PFS) 僅4個月的效果相比,Trodelvy帶來的改善仍不明顯。
在此前的臨床1/2期試驗中,針對54例經(jīng)Trodelvy治療的NSCLC患者(中位數(shù)接受過3線的治療),所有患者的ORR(客觀緩解率)為19%、mDOR(中位緩解持續(xù)時間)為6個月、mPFS(中位無進展生存期)為5.2個月、mOS(中位總生存期)為9.5個月。
此前備受期待的DS-1062,針對肺癌的表現(xiàn)同樣無法令人滿意。
雖然與多西他賽相比,DS-1062針對晚期NSCLC的三期臨床數(shù)據(jù),在PFS這一主要終點上,顯示出統(tǒng)計學(xué)上的顯著改善。不過,在腫瘤藥物的金標準總生存期(OS)這一主要終點上,數(shù)據(jù)尚未成熟,還需要時間觀察。
這也意味著,相較于多西他賽,DS-1062目前還沒能展現(xiàn)出OS優(yōu)勢。
相比之下,SKB264在肺癌的早期臨床數(shù)據(jù)似乎更值得期待。
SKB264公布的1/2期臨床實驗結(jié)果顯示,在入組的43例NSCLC患者中(76%接受過2線以上治療),39例可評估療效,ORR為43.6%,mDOR為9.3個月,mOS尚未達到;在20例EGFR突變患者中,ORR為60%、mDOR為9.3個月、mPFS為11.1個月。
若僅從數(shù)字來看,SKB264的表現(xiàn)最突出。當然,三者并非頭對頭臨床試驗,SKB264針對肺癌表現(xiàn)如何,還需要更多的成熟臨床數(shù)據(jù)來驗證。
總體來看,在乳腺癌和非小細胞肺癌這兩個大癌種領(lǐng)域,Trop2 ADC還需要不斷證明自己的實力。
/ 03 /
向前一步是餡餅還是陷阱
HER2 ADC之后,國內(nèi)藥企正爭相搶占Trop2 ADC高地。
據(jù)不完全統(tǒng)計,目前國內(nèi)在研的Trop2 ADC已達十余款,分別來自于科倫博泰、君實生物、詩健生物、復(fù)旦張江、多禧生物、映恩生物、邁威生物、百利天恒。其中進度最快的是科倫博泰。
8月14日,科倫博泰的SKB264治療局部晚期、復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性三陰乳腺癌的三期臨床試驗達到主要終點。這也是國內(nèi)首個達到三期臨床的Trop2 ADC。
可以看到,盡管Trop2 ADC的安全性和和有效性面臨著不小的挑戰(zhàn),但這并未影響國內(nèi)藥企布局的熱情。
這也不難理解,即便在目前僅拿下了HR+/HER2-轉(zhuǎn)移性乳腺癌、轉(zhuǎn)移性三陰乳腺癌、晚期膀胱癌這三個適應(yīng)癥的情況下,吉利德的Trodelvy銷售額仍然獲得了不錯的增長。吉利德最新的二季報顯示,Trodelvy銷售額同比增長63%,達到2.6億美元。
若是Trop2 ADC能繼續(xù)乘風(fēng)破浪,拿下非小細胞肺癌領(lǐng)域,未來必然會獲得更大的想象空間。
況且,相比于HER2靶點,Trop2靶點的競爭格局較為緩和,目前全球范圍內(nèi)僅有Trodelvy一款產(chǎn)品獲批上市。Trodelvy雖有先發(fā)優(yōu)勢,但無論從安全性還是有效性來說,其產(chǎn)品都存在著升級的空間;而另一款潛力產(chǎn)品DS-1062,目前看上去也未必能延續(xù)DS-8201的強勢。這樣看來,Trop2 ADC的競爭格局未定,國產(chǎn)Trop2 ADC仍有希望。
不過,不能忽略的一點是,在面臨著療效和安全性的雙重考驗之下,Trop2 ADC的未來也充滿著不確定性。
事實上,國內(nèi)入局研發(fā)的藥企中,百奧泰已經(jīng)放棄了第一代Trop2 ADC的研發(fā),而詩健生物、復(fù)旦張江的產(chǎn)品雖然在2021年就已經(jīng)進入臨床,但目前進度仍停留在臨床一期階段。
從這些藥企的表現(xiàn),我們也不難發(fā)現(xiàn),Trop2 ADC藥物的研發(fā)并不會太輕松。
面對Trop2靶點的誘惑,向前一步到底是餡餅還是陷阱呢?
來源:氨基觀察 ,文/方濤之
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