留給PD-1抑制劑玩家的逆風(fēng)翻盤機(jī)會不算太多,出海算是其中之一。
如今,君實(shí)生物、百濟(jì)神州的PD-1都站在了出海成功的最后一道關(guān)卡上。相較之下,恒瑞醫(yī)藥的PD-1出海進(jìn)度算不得靠前。
為了在出海競賽中,拿到改變PD-1競爭座次的關(guān)鍵牌,恒瑞醫(yī)藥選擇了一條極為冒險(xiǎn)的道路:在臨床試驗(yàn)存在瑕疵的情況下,向FDA申請雙艾組合(卡瑞利珠單抗+阿帕替尼)上市,一線治療不可切除肝細(xì)胞癌患者。
雖然雙艾組合的三期臨床試驗(yàn)結(jié)果發(fā)表在醫(yī)學(xué)頂刊《柳葉刀》上,但如果按照FDA的要求來看,這項(xiàng)臨床試驗(yàn)并不完美,比如對照組并非當(dāng)前一線治療的標(biāo)準(zhǔn)療法、試驗(yàn)人種構(gòu)成白種人占比不足等。
對于潛在風(fēng)險(xiǎn),恒瑞醫(yī)藥未必沒有預(yù)期。但在自家PD-1抑制劑卡瑞利珠單抗的市場份額由第一掉至第三的情況下,恒瑞醫(yī)藥亟需一場勝利來改變局面。而沒有什么,比PD-1出海成功更有力。
只不過,創(chuàng)新藥國際化考驗(yàn)的從來都不是運(yùn)氣,而是實(shí)力與付出。從這個角度來看。恒瑞醫(yī)藥雙艾組合的出海命運(yùn),或許早已寫好了結(jié)局。
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“遲到”的雙艾組合
5月17日,恒瑞醫(yī)藥海外合作伙伴Elevar 宣布,已向FDA提交了新藥上市申請,將卡瑞利珠單抗與阿帕替尼聯(lián)用,一線治療不可切除肝細(xì)胞癌患者。
大家都知道,肝癌是個大賽道。根據(jù)GLOBOCAN 2020公布的數(shù)據(jù),肝癌為全球第六位高發(fā)腫瘤,死亡率高居第三。在患者群體不小的同時(shí),這一賽道的臨床未滿足需求也真實(shí)存在。
肝癌的治療手段十分匱乏,全球范圍內(nèi)一線療法中使用時(shí)間最長的是索拉非尼,用于無法手術(shù)切除的晚期肝癌患者,但它的臨床效果非常有限,耐藥問題也很嚴(yán)重。
因此,藥企們打響了爭奪晚期肝癌治療的研發(fā)大戰(zhàn)。而在各種聯(lián)合療法成為腫瘤界趨勢后,靶向聯(lián)合免疫治療也為晚期肝癌治療打開了思路,常見的組合是免疫檢查點(diǎn)抑制劑+抗血管生成靶向藥物。
雙艾組合便是這種組合。其中,阿帕替尼能夠抑制與病理性新生血管、腫瘤生長,同時(shí)改善腫瘤微環(huán)境,增強(qiáng)PD-1響應(yīng)率,與PD-1聯(lián)用起到1+1>2的效果。
在臨床試驗(yàn)中,雙艾組合的協(xié)同作用也得到了證實(shí)。7月24日,卡瑞利珠單抗聯(lián)合阿帕替尼一線治療晚期不可切除肝細(xì)胞癌的全球多中心III期臨床研究(CARES-310研究)結(jié)果,發(fā)表在醫(yī)學(xué)頂刊《柳葉刀》上。
這項(xiàng)臨床試驗(yàn)共納入了543例患者隨機(jī)分為兩組,其中試驗(yàn)組采用雙艾組合,對照組采用索拉非尼。結(jié)果顯示,無進(jìn)展生存期(PFS)與總生存期 (OS)兩個臨床終點(diǎn)都達(dá)到了陽性結(jié)果。
具體來說,雙艾組合與索拉非尼的中位PFS分別為5.6個月對比3.7個月,疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險(xiǎn)降低了48%;而中位OS分別為22.1個月對比15.2個月,死亡風(fēng)險(xiǎn)降低了38%。
值得一提的是,22.1個月的總生存期,超越了經(jīng)典的聯(lián)合方案T+A(貝伐珠單抗+阿替利珠單抗)在IMbrave150 三期臨床試驗(yàn)的中位OS為19.2個月的記錄,打破了不可切除的肝癌領(lǐng)域三期臨床試驗(yàn)中的最長生存期記錄。
在安全性方面,雙艾組合不良反應(yīng)的發(fā)生率要略高于索拉非尼。雙艾組合有81%的患者發(fā)生了3級以上的不良事件,而索拉非尼為52%。雙艾組合中有24%患者停藥,索拉非尼有4%。雙艾組合有24%患者報(bào)告治療相關(guān)嚴(yán)重不良事件,索拉非尼為6%。
今年1月,雙艾組合已經(jīng)在國內(nèi)獲批上市,用于一線治療既往未接受過系統(tǒng)治療的不可切除或轉(zhuǎn)移性肝細(xì)胞癌患者。
不過,恒瑞醫(yī)藥的野心不僅限于國內(nèi)市場,而是瞄準(zhǔn)了更加廣闊的海外市場。市場也在等著看老大哥能否打破國產(chǎn)PD-1出海僵局。但這一次,雙艾組合卻是“遲到”了。
因?yàn)樵谒埃_氏的T+A療法率先突圍,頭對頭打敗索拉非尼。2020年5月,F(xiàn)DA批準(zhǔn)T+A療法用于肝癌一線治療,10月獲得NMPA批準(zhǔn)。在2021新版NCCN指南中,T+A被推薦為晚期肝癌一線靶向免疫治療的唯一優(yōu)選方案。
盡管取得了不錯的臨床數(shù)據(jù),但在FDA審批日漸謹(jǐn)慎的背景下,遲來的雙艾組合能否闖關(guān)成功,還存在著很多不確定性因素。
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并未增加的勝率
早在這項(xiàng)三期臨床結(jié)果在《柳葉刀》上公布之前,雙艾組合美國上市之旅就已經(jīng)開啟了。
2月份,恒瑞醫(yī)藥在調(diào)研中便表示,出海工作重點(diǎn)之一是雙艾組合(卡瑞利珠單抗+阿帕替尼)在海外的申報(bào);5月,Elevar便提交了上市申請。
對于Elevar和恒瑞來說,這是一個相當(dāng)大膽的舉動。畢竟,PD-1出海美國之路,充滿艱難險(xiǎn)阻,目前尚無國內(nèi)企業(yè)成功,此前國內(nèi)信達(dá)生物/禮來的PD-1出海美國更是遭到拒絕。
在這種情況下,恒瑞醫(yī)藥依然選擇豪賭出海。支撐恒瑞醫(yī)藥做出這種選擇的底氣,或許就是上述這份發(fā)表在《柳葉刀》上頗為亮眼的臨床數(shù)據(jù)。
不過,這與該藥物或否在美國獲批上市并沒有直接關(guān)系。甚至吹毛求疵來看,雙艾組合的臨床試驗(yàn)還存在一些可能被FDA拒絕的明顯瑕疵。
首先,從入組人群來說,這項(xiàng)臨床試驗(yàn)中83%的受試者都是亞洲人,試驗(yàn)中的白人占不足17%。以此前信達(dá)生物PD-1抑制劑被FDA拒絕上市的經(jīng)驗(yàn)來看,F(xiàn)DA理想入組的白種人占比需要達(dá)到20%。
其次,從對照組的選擇上來看,這項(xiàng)臨床試驗(yàn)選擇了索拉非尼作為對照組。但是T+A聯(lián)合療法已在臨床試驗(yàn)中被證明效果優(yōu)于索拉非尼,目前NCCN指南中,T+A也是唯一獲得FDA批準(zhǔn)的一線肝癌免疫療法。雙艾組合想要獲得FDA批準(zhǔn)上市,最理想的情況還是和羅氏的TA組合頭對頭證明非劣效。
退一步來說,即便索拉非尼作為對照組沒有問題,按FDA的要求對于任何組合療法,藥企都需要證明組合中的每個成分都具有實(shí)質(zhì)的貢獻(xiàn)。
但在這項(xiàng)臨床試驗(yàn)中,恒瑞醫(yī)藥并沒有將阿帕替尼單藥治療作為一個對照組。那么,組合療法的效果是源于其中某一個單藥還是組合,也就很難解釋清楚。
從現(xiàn)在的情況來看,這項(xiàng)臨床試驗(yàn)雖然獲得了成功,但想要用它來敲開FDA的大門,還不夠完美。
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恒瑞醫(yī)藥的國際化大冒險(xiǎn)
即便如此,出海對于恒瑞醫(yī)藥來說,也是一次不得不進(jìn)行的大冒險(xiǎn)。因?yàn)樵赑D-1抑制劑的國內(nèi)競爭中,恒瑞醫(yī)藥的卡瑞利珠單抗已然落后。
2020年,恒瑞醫(yī)藥卡瑞利珠單抗銷售額高達(dá)47億元,穩(wěn)坐PD-1榜首之位,但如今卡瑞利珠單抗的表現(xiàn)已不復(fù)當(dāng)年。據(jù)IQVIA數(shù)據(jù),2022年下半年,在PD-(L)1份額排名中,卡瑞利珠單抗已經(jīng)下滑至第三位。
在內(nèi)卷的國內(nèi)市場,恒瑞醫(yī)藥如果想繼續(xù)靠著價(jià)格戰(zhàn)、銷售戰(zhàn)來驅(qū)動卡瑞利珠單抗的業(yè)績增長重回巔峰,可能性并不大。
相較而言,率先拿下海外市場,或許更能改變一款PD-1藥物的命運(yùn)。基于此,圍繞PD-1的國際化,自然而然成為了所有玩家必須拿下的一戰(zhàn)。
如今,國內(nèi)PD-1領(lǐng)域的頭部玩家,圍繞PD-1的出海之戰(zhàn),已經(jīng)到了關(guān)鍵節(jié)點(diǎn)。5月底,F(xiàn)DA完成了對于君實(shí)生物特瑞普利單抗用于鼻咽癌在國內(nèi)生產(chǎn)基地的現(xiàn)場核查;近日,百濟(jì)神州在研發(fā)日發(fā)布會上表示,F(xiàn)DA已完成雷利珠單抗的生產(chǎn)檢查,申請正在推進(jìn)。
在這種情況下,恒瑞醫(yī)藥的PD-1出海也拖沓不得。所以我們也能看到,與其他PD-1選擇小適應(yīng)癥的出海路徑不同,恒瑞醫(yī)藥選擇免疫聯(lián)合療法征戰(zhàn)與美國一線肝癌市場。倘若這一搏成功,恒瑞醫(yī)藥的卡瑞利珠單抗也不是沒有可能重回輝煌。
當(dāng)然,對于恒瑞醫(yī)藥來說,雙艾組合出海更深一層的意義在于,幫助恒瑞醫(yī)藥改變目前的出海困局。
過去靠著國內(nèi)市場,恒瑞醫(yī)藥對于海外市場的布局或許并不急迫。但如今,在國內(nèi)創(chuàng)新藥內(nèi)卷,藥企紛紛在海外尋找增量的情況下,國際化也被提到了更重要的高度。
雖然早在2020年年報(bào)中,恒瑞醫(yī)藥就提出了“國際化”的發(fā)展方向,但近兩年來,其國際化進(jìn)展并不順利。
在海外營收方面,恒瑞醫(yī)藥的海外收入占營收比重一直較低;在藥物出海方面,恒瑞醫(yī)藥license in藥物普那布林更是慘遭FDA拒絕。
所以,我們也能看到恒瑞醫(yī)藥也開始“惡補(bǔ)”國際化,2022年,恒瑞醫(yī)藥海外研發(fā)投入共計(jì)12.72億元,占總體研發(fā)投入的比重達(dá)到20.04%。同時(shí),采取更冒險(xiǎn)的手段,去拓展PD-1的國際化市場。
但國際化的成敗與否,不在于一朝一夕的付出,而是要靠經(jīng)年累月的穩(wěn)扎穩(wěn)打。從這一點(diǎn)來看,恒瑞醫(yī)藥的國際化不僅需要冒險(xiǎn)精神,更需要穩(wěn)扎穩(wěn)打。
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