一次押中PD-1，一次賭對新冠藥，君實(shí)生物兩度站在了創(chuàng)新藥的潮頭，成為時(shí)代的幸運(yùn)兒。是運(yùn)氣使然還是眼光卓絕？
近日，君實(shí)生物合作伙伴Coherus任命生物制藥商業(yè)化和市場準(zhǔn)入專家Michael Ryan為董事會成員。
Michael Ryan在學(xué)術(shù)界和生物制藥行業(yè)擁有40年的工作經(jīng)驗(yàn)，他是美國衛(wèi)生政策研究組織NPC（美國國家醫(yī)藥理事會）的董事會主席，也是百時(shí)美施貴寶（BMS）的執(zhí)行顧問，曾任職于PhRMA（美國藥品研究與制造商協(xié)會）、BIO、NPC、美國南加州大學(xué)謝弗衛(wèi)生政策與經(jīng)濟(jì)中心、密歇根大學(xué)藥學(xué)院和加州大學(xué)舊金山分校藥學(xué)院的董事會。Coherus表示，Michael Ryan為其帶來了他在BMS及其他公司任期間在市場準(zhǔn)入和健康經(jīng)濟(jì)學(xué)上的豐富經(jīng)驗(yàn)。而根據(jù)領(lǐng)英，Michael Ryan曾擔(dān)任BMS高級副總裁，兼美國和全球價(jià)值、定價(jià)和健康經(jīng)濟(jì)學(xué)及成果研究負(fù)責(zé)人超過七年。有業(yè)內(nèi)人士分析認(rèn)為，Coherus或在為君實(shí)生物PD-1在美國的商業(yè)化做準(zhǔn)備。眾所周知，BMS的O藥為全球銷售第二的PD-1產(chǎn)品。另外，近日君實(shí)遞交了其PD-1在國內(nèi)的第10項(xiàng)適應(yīng)證上市申請。君實(shí)的特瑞普利單抗會成為首款在美國市場商業(yè)化的國產(chǎn)PD-1，并借助國內(nèi)陸續(xù)獲批的適應(yīng)證以及Coherus在美國地不斷發(fā)力，扭轉(zhuǎn)其在國內(nèi)PD-1中的市場競爭地位嗎？在創(chuàng)新藥的初賽中，君實(shí)活得既不像同期成立的百濟(jì)、信達(dá)那般恣意瀟灑，也不像轉(zhuǎn)型創(chuàng)新的傳統(tǒng)藥企那般謹(jǐn)慎求穩(wěn)，而是詮釋了在“螺螄殼里做道場”的經(jīng)營之道。“小門小戶”的“外行”背景給了君實(shí)在這艱難環(huán)境中生存的智慧，也制約著其快速擴(kuò)張的步伐。研發(fā)上，相對謹(jǐn)慎的產(chǎn)品策略給君實(shí)生物埋下“產(chǎn)品斷檔”的威脅；商業(yè)化上，君實(shí)不敢拼抑或拼不起，同時(shí)受強(qiáng)目標(biāo)驅(qū)動(dòng)，在搶占一隅之地時(shí)一波三折，這條路何時(shí)走通也有待回答。當(dāng)新冠成為過去式，所有業(yè)務(wù)都要回歸本質(zhì)。創(chuàng)新藥企都要回答“你的未來產(chǎn)品在哪”這一問題。從中短期維度來看，君實(shí)很難給出令人滿意的答案。相較于同期成立的百濟(jì)和信達(dá)擁有充盈到無法完全兼顧的龐大上市產(chǎn)品群，君實(shí)已上市的產(chǎn)品屬實(shí)少得可憐：只有PD-1特瑞普利單抗 (拓益)、阿達(dá)木單抗生物類似藥(君邁康)和兩款新冠產(chǎn)品。其中，新冠中和抗體已完成使命，或?qū)⑼顺鰵v史舞臺；而新冠口服特效藥民得維也是“看天吃飯”。而拓益和君邁康，都面臨相當(dāng)激烈的市場競爭。縱覽其在研管線，三年內(nèi)，君實(shí)將上市的候選產(chǎn)品數(shù)量并不多。后期臨床產(chǎn)品僅有3款，其中兩款計(jì)劃于2023年提交上市申請，一款即將進(jìn)入Ⅲ期注冊臨床研究。此外，其它20余項(xiàng)均為早期臨床階段的產(chǎn)品。具體來看，有望于近年上市的昂戈瑞西單抗和Senaparib，都將面臨激烈的市場競爭。昂戈瑞西單抗，代號JS002，是君實(shí)早期自主研發(fā)的PCSK9單抗，用于治療原發(fā)性高膽固醇血癥和混合型高脂血癥。2023年2月，昂戈瑞西單抗兩項(xiàng)主要關(guān)鍵注冊臨床研究均已順利完成，并且達(dá)到主要研究終點(diǎn)。PCSK9被行業(yè)認(rèn)為是繼他汀類藥物之后最有效的降脂靶點(diǎn)之一。2003年首次出現(xiàn)有關(guān)PCSK9的病理學(xué)文章，經(jīng)過不到10年的研發(fā)，PCSK9抑制劑的Ⅱ期臨床結(jié)果開始(2012年)陸續(xù)進(jìn)入公眾視野。截至目前，全球了上市了3款PCSK9靶向藥。其中由安進(jìn)研發(fā)的依洛尤單抗和由賽諾菲與再生元共同開發(fā)的阿利西尤單抗幾乎同期上市，但市場表現(xiàn)卻大相徑庭，前者占據(jù)了67%的市場份額。有分析認(rèn)為，兩者的市場表現(xiàn)不同是受專利之爭影響。安進(jìn)在專利領(lǐng)域的強(qiáng)勢影響了后繼者們的開發(fā)路徑。盡管越來越多的企業(yè)開始布局PCSK9靶點(diǎn)，但全球與中國卻呈現(xiàn)出截然不同的開發(fā)形勢。在進(jìn)度領(lǐng)先的候選產(chǎn)品中，以BMS、默沙東、諾和諾德為代表的公司并沒有選擇單抗類型，而涉及環(huán)肽、多肽、ASO療法和疫苗等種類，劑型向口服探索；回到中國，以君實(shí)、信達(dá)、康方、恒瑞等為代表的布局者幾乎全都以單抗形式開發(fā)，而且各家進(jìn)度差距不大。據(jù)不完全統(tǒng)計(jì)，截至目前有兩款PCSK9單抗處于上市申請階段，3款處于Ⅲ期臨床，至少5款處于Ⅱ期臨床。可以預(yù)見，昂戈瑞西單抗有先發(fā)優(yōu)勢，但將面臨“強(qiáng)銷售藥企”之間激烈的市場競爭，或許是PD-1市場爭奪戰(zhàn)的再次演繹。與PD-1相似，昂戈瑞西單抗布局的小適應(yīng)證或讓君實(shí)走出差異化發(fā)展曲線，占得一隅。據(jù)了解，昂戈瑞西單抗已完成在純合子型家族性高膽固醇血癥患者中的Ⅱ期臨床研究，以及在雜合子型家族性高膽固醇血癥患者中的Ⅲ期臨床研究的入組。與英派藥業(yè)合作開發(fā)的PARP抑制劑Senaparib的市場競爭格局更是無需贅述。國內(nèi)上市的PARP抑制劑中，阿斯利康的奧拉帕利和再鼎醫(yī)藥的尼拉帕利各占一方天地，而恒瑞的氟唑帕利和百濟(jì)的帕米帕利均因優(yōu)勢不顯著市場尚未打開。相形之下，Senaparib的優(yōu)勢在于全人群、一線治療，一方面目前僅有尼拉帕利覆蓋全人群；另一面它比兩款全球PARP抑制劑有自由定價(jià)的優(yōu)勢，而兩款國產(chǎn)PARP抑制劑均為后線產(chǎn)品。再往后三年，君實(shí)新產(chǎn)品斷檔的威脅將愈演愈烈，潛在的上市產(chǎn)品或僅剩JS005。這是一款由其自研的IL-17A單抗，截至2022年財(cái)報(bào)，該產(chǎn)品針對中重度銀屑病、強(qiáng)直性脊柱炎的兩項(xiàng)臨床試驗(yàn)即將進(jìn)入Ⅲ期注冊臨床研究。IL-17靶點(diǎn)是自免領(lǐng)域的大熱靶點(diǎn)，市場競爭同樣不言而喻。國內(nèi)已有司庫奇尤單抗、依奇珠單抗、布羅利尤單抗3款I(lǐng)L-17A單抗獲批上市，尤其司庫奇尤單抗近三年來銷售攀升。而且國內(nèi)圍繞IL-17靶點(diǎn)并用于自免疾病治療的藥物已經(jīng)超過50個(gè)。其中恒瑞、智翔金泰進(jìn)度位列第一梯隊(duì)，恒瑞的IL-17A單抗上市申請已獲得國家藥監(jiān)局受理。其余決定優(yōu)先推進(jìn)的臨床階段產(chǎn)品大部分進(jìn)度在Ⅰ期。這些產(chǎn)品以TIGIT、CTLA-4、PI3K-α、CLDN18.2、CD20/CD3為代表的“香餑餑”靶點(diǎn)占了多數(shù)，也不乏自主研發(fā)的BTLA單抗、CD112R單抗兩款全球首創(chuàng)(FIC)產(chǎn)品。Tifcemalimab是由君實(shí)自主研發(fā)的全球首個(gè)進(jìn)入臨床階段的BTLA單抗，正于中美兩地開展與拓益在多個(gè)瘤種上的聯(lián)合用藥試驗(yàn)。截至2022年財(cái)報(bào)日，其進(jìn)展處于在Ⅰb/Ⅱ期的劑量擴(kuò)展階段，同時(shí)君實(shí)正在與FDA、NMPA就該產(chǎn)品啟動(dòng)注冊性臨床溝通，如獲監(jiān)管同意，計(jì)劃在2023年內(nèi)開展Ⅲ期注冊臨床研究。CD112R單抗，又名PVRIG(脊髓灰質(zhì)炎病毒受體相關(guān)免疫球蛋白結(jié)構(gòu)域)，是君實(shí)發(fā)現(xiàn)的全新免疫檢查點(diǎn)通路，目前國內(nèi)外尚無同類產(chǎn)品獲批上市。2022年4月及2022年8月，該產(chǎn)品的IND申請分別獲得FDA、NMPA批準(zhǔn)，將在中國和澳洲開展Ⅰ期臨床。FIC產(chǎn)品是評價(jià)Biotech研發(fā)創(chuàng)新力的重要標(biāo)準(zhǔn)。放眼中國，君實(shí)在FIC這一維度上是佼佼者更是標(biāo)桿。但從Biopharma運(yùn)營的角度，三五年內(nèi)因缺乏上市新品擴(kuò)張步伐有限，也將是不爭的事實(shí)。潛力產(chǎn)品青黃不接是君實(shí)未來要面對的挑戰(zhàn)，而走通商業(yè)化則是其現(xiàn)下的難處。眾所周知，君實(shí)的拓益是首個(gè)上市的國產(chǎn)PD-1，但卻并未實(shí)現(xiàn)借助先發(fā)優(yōu)勢攻城略地，反而在國內(nèi)“將一手好牌打得稀爛”。商業(yè)化第一年，拓益憑借一個(gè)小適應(yīng)證賣了7.74億元，有證券公司直接將拓益的峰值銷售額預(yù)測提至超過50億元。次年(2020年)，盡管拓益的銷售沒有顯著增長但也突破了10億元。然而，好景不長。2021年，拓益銷售額直接下降至4.12億元，這一變動(dòng)受到上交所的重點(diǎn)關(guān)注—在其提交定增計(jì)劃后發(fā)來問詢函。如數(shù)據(jù)所顯現(xiàn)的，君實(shí)自進(jìn)入商業(yè)化以來，一波三折。行業(yè)感知最明顯的則是，君實(shí)商業(yè)化負(fù)責(zé)人三年三換。從韓凈、段鑫到錢巍，一個(gè)比一個(gè)“待不住”。第一任韓凈為君實(shí)建立商業(yè)化團(tuán)隊(duì)，之后激流勇退，任職不足兩年。第二任段鑫，上任后啟動(dòng)調(diào)整，大量招兵買馬，強(qiáng)壓力驅(qū)動(dòng)讓君實(shí)短短兩個(gè)多月銷售團(tuán)隊(duì)激增幾百人，并且連續(xù)兩個(gè)單季度讓此前維持在1億元上下的銷售費(fèi)用暴增至2.7億元，這些變化，對于相對保守的君實(shí)來說屬實(shí)難得一見。然而翻倍的“燒錢”并沒有獲得相應(yīng)的回報(bào)。最終，經(jīng)歷短暫“高光”的兩個(gè)季度后其銷售擴(kuò)張回歸常態(tài)，拓益的營收開始急轉(zhuǎn)直下，而段鑫在高壓下選擇離開。面對“爛攤子”，君實(shí)又找來前羅氏制藥中國腫瘤第一事業(yè)部總經(jīng)理錢巍全面負(fù)責(zé)商業(yè)化，直接匯報(bào)給董事長熊俊。這幾乎是君實(shí)最后的掙扎，然而錢巍任職不足5個(gè)月。自此之后，君實(shí)再未從外部聘請專門的商業(yè)化負(fù)責(zé)人，而是由聯(lián)席首席執(zhí)行官李聰全面負(fù)責(zé)商業(yè)化相關(guān)工作。加入君實(shí)之前，李聰歷任諾和諾德銷售主管、通化東寶總經(jīng)理等。從李聰?shù)穆臍v中，君實(shí)的無奈和迷茫一覽無遺。商業(yè)化負(fù)責(zé)人三年三換僅是冰山一角。有接近君實(shí)內(nèi)部的人士表示，初次商業(yè)化對任何Biotech都是一道坎。最早一批商業(yè)化的Biotech中，百濟(jì)也曾三換商業(yè)化負(fù)責(zé)人，而后穩(wěn)定向上發(fā)展。“君實(shí)商業(yè)化做不好的原因，一是缺乏好的商業(yè)化管理團(tuán)隊(duì)，尤其對銷售團(tuán)隊(duì)中層的任用；二是流程繁瑣，無法對市場做出快速反應(yīng)；三是營銷整體發(fā)展和產(chǎn)品銷售策略混亂，沒有延續(xù)性。”李聰接任后，一手整理團(tuán)隊(duì)，一手調(diào)整市場策略。拓益的銷售開始扭轉(zhuǎn)頹勢，2022年銷售額同比增長78.77%至7.36億元。君實(shí)在2022年財(cái)報(bào)中提到，拓益在國內(nèi)的銷售開始進(jìn)入正向循環(huán)。而近日君實(shí)生物還宣布，CDE受理了PD-1特瑞普利單抗的新適應(yīng)證上市申請，聯(lián)合依托泊苷和鉑類用于廣泛期小細(xì)胞肺癌一線治療。公開資料顯示，這是特瑞普利單抗在中國遞交的第10項(xiàng)上市申請。不過結(jié)果仍有待時(shí)間驗(yàn)證。五一前夕，君實(shí)披露2023年Q1財(cái)報(bào)。隨后，“不出所料”“果然”等評論貫穿股吧?！翱梢杂脩K淡來形容”一位長期關(guān)注君實(shí)的投資人表示。財(cái)報(bào)顯示，2023年Q1拓益實(shí)現(xiàn)銷售1.96億元。相較于2022年Q4的2.2億元、Q3的2.18億元逆轉(zhuǎn)并不明顯。如今，特瑞普利單抗用于治療鼻咽癌的適應(yīng)證在海外或?qū)㈩I(lǐng)先一步獲批，并借助Coherus的新模式在美國快速商業(yè)化。君實(shí)能借此扭轉(zhuǎn)國內(nèi)PD-1的競爭局勢嗎？據(jù)了解，Coherus曾經(jīng)在一次投資人會議上發(fā)布了一項(xiàng)關(guān)于特瑞普利單抗的銷售指引，“2026年君實(shí)生物PD-1在美國市場銷售額為7億美元”。支持這一銷售額的，不止可能將獲批的鼻咽癌，還有食管鱗癌，以及Coherus計(jì)劃當(dāng)中的PD-1免疫聯(lián)合治療，這些更廣闊的適應(yīng)證。無論是在研產(chǎn)品布局，還是已上市產(chǎn)品的商業(yè)化，他們的成敗都與頂層設(shè)計(jì)相關(guān)，更深層由公司的基因決定。在創(chuàng)新藥先行者的賽場中，君實(shí)的活法，既不像同期成立的百濟(jì)、信達(dá)那般恣意瀟灑，也不像轉(zhuǎn)型創(chuàng)新的傳統(tǒng)藥企那般謹(jǐn)慎求穩(wěn)，而是介于兩者之間。2010年之后，國內(nèi)創(chuàng)新藥萌芽，第一批“10后”Biotech孕育而生，他們的創(chuàng)始團(tuán)隊(duì)背景多是以科學(xué)家為核心；到了“15后”Biotech，創(chuàng)始團(tuán)隊(duì)變得更加多元，通常是“科學(xué)家+投資人”的組合。君實(shí)作為“10后”Biotech代表，卻是時(shí)代中那一抹別樣的“煙火”—沒有明星創(chuàng)始團(tuán)隊(duì)，也沒有科學(xué)家背景，而是兩個(gè)“外行人”闖進(jìn)醫(yī)藥圈的故事。2011年，37歲的熊俊，以投資人的身份給眾合醫(yī)藥投了一筆錢，此后便“一發(fā)不可收拾”。多番操作下，熊俊從眾合醫(yī)藥的投資人逐步成為君實(shí)的實(shí)控人。深諳資本運(yùn)作的熊俊，在掌權(quán)君實(shí)后，帶領(lǐng)君實(shí)進(jìn)行了一系列股權(quán)變革。變革的結(jié)果是科學(xué)家逐漸淡出，而投資背景的股東逐漸增多。這就決定了君實(shí)在創(chuàng)始團(tuán)隊(duì)這一根源上的與眾不同—是“投資人+工程師”的背景，而不是“工程師+投資人”的背景。這一基因無形中對君實(shí)的發(fā)展產(chǎn)生著自上而下的影響力。首當(dāng)其沖的是產(chǎn)品策略。以終為始并且極具“投機(jī)”屬性的產(chǎn)品構(gòu)建策略，讓君實(shí)兩次站在了時(shí)代的浪潮上。第一次是賭對了PD-1，盡管立項(xiàng)不算早，但卻抓住了小適應(yīng)證快速上市的契機(jī)成為首個(gè)國產(chǎn)PD-1廠家，此舉助益君實(shí)站進(jìn)第二梯隊(duì)。第二次是押中了新冠中和抗體及新冠特效藥，先后參與合作開發(fā)埃特司韋單抗和VV116，并在對的時(shí)間將埃特司韋單抗授權(quán)給禮來，獲得大額技術(shù)授權(quán)收入的同時(shí)，借此契機(jī)完成近40億元的定增募資。此舉不僅解決其當(dāng)時(shí)潛藏的現(xiàn)金流危機(jī)，還達(dá)到未雨綢繆的效果。這兩次三番的賭對，以及在二級市場獲得大額募資背后都與熊俊緊密關(guān)聯(lián)。但成也蕭何敗也蕭何。君實(shí)的無奈在于有敏銳的嗅覺、有獨(dú)到的眼光，但邁得步伐相對謹(jǐn)慎。仍以產(chǎn)品管線構(gòu)建為例，潛力新品的缺乏，并不是因?yàn)榫龑?shí)玩不轉(zhuǎn)“自研+BD”的模式，而是缺乏舍得花錢的態(tài)度，進(jìn)一步影響了產(chǎn)品的運(yùn)營策略。從君實(shí)披露的外部合作項(xiàng)目來看，呈現(xiàn)兩個(gè)特點(diǎn)：一是局限于國內(nèi)，合作項(xiàng)目八成以上來自國內(nèi)藥企；二是集中于早期，外部合作的項(xiàng)目階段幾乎都在臨床Ⅰ期甚至更早。中國的Biotech如何修煉才能成功轉(zhuǎn)型為Biopharma？不同背景的公司有不同的答案，百濟(jì)、信達(dá)、再鼎的答案是，快速構(gòu)建有規(guī)模并能產(chǎn)生協(xié)同的產(chǎn)品群，以支撐起規(guī)?；纳虡I(yè)化團(tuán)隊(duì)和運(yùn)營；君實(shí)給的答案則更像是秉持“螺螄殼里做道場”的經(jīng)營哲學(xué)。來源：E藥經(jīng)理人 ，作者CM10 公司E眼聲明：本文觀點(diǎn)僅代表作者本人，不代表煜森資本立場，歡迎在留言區(qū)交流補(bǔ)充。如需轉(zhuǎn)載，請注明文章作者和來源。如涉及作品內(nèi)容、版權(quán)和其它問題，請?jiān)诒酒脚_留言。
