全世界都在問(wèn)，到哪里去找持續(xù)高景氣行業(yè)？
我們已看見(jiàn)生成式AI釋放的巨大市場(chǎng)空間，同樣的邏輯，隨著技術(shù)進(jìn)步，基因測(cè)序行業(yè)成本降速超越摩爾定律，驅(qū)動(dòng)廣泛的應(yīng)用場(chǎng)景打開(kāi)，千億美元級(jí)市場(chǎng)正在被喚醒。
高景氣使得各路資本、創(chuàng)業(yè)企業(yè)開(kāi)始躁動(dòng)，引爆一場(chǎng)測(cè)序技術(shù)代際之爭(zhēng)，新入場(chǎng)者大力渲染第四代測(cè)序技術(shù)（納米孔測(cè)序）比第二代測(cè)序技術(shù)(NGS，高通量測(cè)序)更先進(jìn)的觀點(diǎn)。這是一種商業(yè)策略，營(yíng)造后來(lái)居上的假象，以此吸引資本與公眾的關(guān)注度。
其實(shí)，測(cè)序只有技術(shù)路線和適用場(chǎng)景的差異，不存在一二三四代的代際劃分，也沒(méi)有嚴(yán)格的替代關(guān)系。納米孔測(cè)序與高通量測(cè)序（NGS）各有優(yōu)劣，是一種平行競(jìng)爭(zhēng)的關(guān)系。
正是多種技術(shù)路線并行促進(jìn)共同進(jìn)化，使基因測(cè)序蛋糕做得更大。NGS當(dāng)前占據(jù)接近80%市場(chǎng)份額，隨著技術(shù)邊界拓寬，仍將長(zhǎng)期保持主流地位。納米孔測(cè)序應(yīng)用場(chǎng)景目前主要在科研方向，從實(shí)驗(yàn)室到產(chǎn)品化還有長(zhǎng)路要走，中短期不具備與高通量、低成本、大規(guī)模應(yīng)用的NGS的一戰(zhàn)之力。
01
國(guó)產(chǎn)測(cè)序儀爭(zhēng)奇斗艷
基因測(cè)序涉及國(guó)家安全，在原本最有可能卡脖子的領(lǐng)域，幸好國(guó)產(chǎn)崛起。
基因測(cè)序儀技術(shù)門(mén)檻高聳，一度呈寡頭壟斷格局，2019年，Illumina、Thermo Fisher在全球的市場(chǎng)份額合計(jì)達(dá)到87.7%。
這意味著一旦測(cè)序儀、配套試劑進(jìn)口被管制或者產(chǎn)品提價(jià)，將對(duì)國(guó)內(nèi)基因測(cè)序行業(yè)產(chǎn)生較大的沖擊。
不過(guò)，這種局面不會(huì)出現(xiàn)了。2022年，華大智造在中國(guó)測(cè)序設(shè)備市場(chǎng)份額（按當(dāng)年新增銷(xiāo)售臺(tái)數(shù)計(jì)算）達(dá)39%，超過(guò)Illumina。
2023年2月20日，國(guó)際頂刊《nature》雜志在一篇文章中介紹當(dāng)下國(guó)際基因測(cè)序設(shè)備行業(yè)的分布情況，其中被提及的唯一一家中國(guó)基因測(cè)序設(shè)備企業(yè)華大智造，是目前市場(chǎng)上全球唯二產(chǎn)品能夠覆蓋高中低不同通量的公司之一，具備全球競(jìng)爭(zhēng)力。
華大智造核心產(chǎn)品不僅能夠比肩Illumina同級(jí)產(chǎn)品，并在部分關(guān)鍵指標(biāo)上領(lǐng)先。2022年9月，Illumina發(fā)布突破性新產(chǎn)品NovaSeq X系列，而華大智造已分別在2018年和2020年發(fā)布針對(duì)高通量測(cè)序客戶(hù)需求的儀器DNBSEQ-T7和DNBSEQ-T10ⅹ4。DNBSEQ-T10ⅹ4的日通量高達(dá)17-18Tb，遠(yuǎn)高于NovaSeq X系列產(chǎn)品。同時(shí)，DNBSEQ-T7平臺(tái)針對(duì)數(shù)據(jù)交付實(shí)效性要求高的客戶(hù)，在同樣產(chǎn)出6T的通量水平下，比NovaSeq X系列產(chǎn)品速度更快。
今年2月，華大智造重磅發(fā)布超高通量測(cè)序儀DNBSEQ-T20ⅹ2，該產(chǎn)品同時(shí)刷新了業(yè)內(nèi)通量和單例成本紀(jì)錄。根據(jù)官網(wǎng)介紹，DNBSEQ-T20×2單次運(yùn)行通量為常規(guī)超高通量測(cè)序儀的4.5倍到7倍，每年可完成高達(dá) 5 萬(wàn)人全基因組測(cè)序，且單個(gè)人全基因組測(cè)序成本降至低于 100 美元。
隨著整個(gè)市場(chǎng)、技術(shù)和供應(yīng)鏈的成熟，特別是國(guó)內(nèi)核心部件，如精密位移臺(tái)、光學(xué)部件和芯片技術(shù)的發(fā)展，國(guó)產(chǎn)納米孔測(cè)序儀新晉廠商相繼涌現(xiàn)。
國(guó)產(chǎn)測(cè)序儀開(kāi)始爭(zhēng)奇斗艷。一些帶有商業(yè)目的的論調(diào)被放大并充斥市場(chǎng)，比如強(qiáng)行劃分測(cè)序技術(shù)的一二三四代，比如強(qiáng)調(diào)四代完爆二代三代測(cè)序、三代完爆二代一代測(cè)序，讓大家誤以為代際之間是替代關(guān)系。
事實(shí)上，國(guó)產(chǎn)納米孔測(cè)序儀雖可以實(shí)現(xiàn)超高讀長(zhǎng)，達(dá)到10kb 到數(shù)百kb（千堿基對(duì)），但由于成本與準(zhǔn)確率上仍存在不足，目前還未實(shí)現(xiàn)大規(guī)模商業(yè)化應(yīng)用普及，而且在專(zhuān)利上需要突破的阻礙還很多。即便是全球納米孔測(cè)序儀龍頭Oxford Nanopore（ONT），優(yōu)勢(shì)在于讀長(zhǎng)更長(zhǎng)，但其單個(gè)堿基錯(cuò)誤率在 1~10%左右，也高于高通量測(cè)序技術(shù)。
02
代際劃分不科學(xué)
測(cè)序技術(shù)路線分為四種，而不是四代的迭代關(guān)系。第一種是Sanger法，具備較長(zhǎng)讀長(zhǎng)和較高準(zhǔn)確率，但通量低、成本高；第二種是NGS，也就是高通量測(cè)序，也稱(chēng)大規(guī)模并行測(cè)序，高通量、高準(zhǔn)確性，成本快速下降；第三種是PacBio測(cè)序（單分子熒光測(cè)序），準(zhǔn)確率高，超長(zhǎng)讀長(zhǎng)，但測(cè)序價(jià)格高企，應(yīng)用范圍受限；第四種是納米孔測(cè)序，2014年，ONT的首款商用設(shè)備MinION（便攜式測(cè)序儀）誕生，憑借U盤(pán)式、超長(zhǎng)讀長(zhǎng)、實(shí)時(shí)結(jié)果、按需測(cè)序的特點(diǎn)受到市場(chǎng)關(guān)注。
測(cè)序技術(shù)路線
按出現(xiàn)的先后順序強(qiáng)行以一二三四的代際進(jìn)行劃分，與四種技術(shù)路線并行存在、各有優(yōu)劣的現(xiàn)實(shí)不符，有誤導(dǎo)之嫌，特別是NGS與納米孔測(cè)序?qū)儆诟?jìng)爭(zhēng)關(guān)系，而不是替代關(guān)系。
納米孔測(cè)序與NGS最直觀的差別，在于分別是長(zhǎng)讀長(zhǎng)測(cè)序、短讀長(zhǎng)測(cè)序，可用打靶來(lái)解讀。
長(zhǎng)讀長(zhǎng)模式：在1000米的距離上按照直線布置10個(gè)靶子，用狙擊槍一槍射穿10個(gè)靶子，但10個(gè)靶子不在一條直線上時(shí)，將出現(xiàn)精度錯(cuò)誤。
短讀長(zhǎng)模式：在100米的距離上橫向布置10個(gè)靶子，10個(gè)人用沖鋒槍分別射擊，也是合計(jì)射擊1000米，也照樣都中靶。
而且沖鋒槍一個(gè)彈夾可能比狙擊槍一發(fā)子彈還便宜。
長(zhǎng)讀長(zhǎng)與短讀長(zhǎng)，究竟哪個(gè)厲害？還是要看應(yīng)用場(chǎng)景。
以PacBio/ONT為代表的長(zhǎng)讀長(zhǎng)測(cè)序，在成本和精度上，與NGS還存在著較大差距。ONT的Simplex測(cè)序精度仍然在Q20（錯(cuò)誤率1%）掙扎，價(jià)格依然在400-600美元/genome以上，是NGS成本的數(shù)倍。
長(zhǎng)讀長(zhǎng)測(cè)序應(yīng)用場(chǎng)景局限于基礎(chǔ)科學(xué)研究，NGS在臨床上的應(yīng)用已非常成熟，納米孔測(cè)序即使在準(zhǔn)確率提升之后進(jìn)入這個(gè)市場(chǎng)，想要完全替代原來(lái)的應(yīng)用成本太高，因此并不現(xiàn)實(shí)。
在人類(lèi)健康領(lǐng)域，從無(wú)創(chuàng)產(chǎn)前篩查、單基因遺傳病篩查、腫瘤早篩、用藥檢測(cè)、藥物基因組學(xué)、mNGS，每一個(gè)領(lǐng)域NGS都是主流。這些應(yīng)用場(chǎng)景比拼的是序列（reads）數(shù)，比拼特定靶點(diǎn)或靶序列的檢測(cè)準(zhǔn)確性，而不是能測(cè)多長(zhǎng)。NGS可同時(shí)實(shí)現(xiàn)對(duì)數(shù)百萬(wàn)條reads的深度測(cè)序，有甚者比如華大智造的T系列，可實(shí)現(xiàn)數(shù)十億條reads的深度測(cè)序。且NIPT、腫瘤液體活檢應(yīng)用目標(biāo)片段不到200bp，超長(zhǎng)讀長(zhǎng)根本用不上。
03
NGS可能永遠(yuǎn)不會(huì)被替代
一個(gè)有趣的趨勢(shì)是，納米孔測(cè)序與NGS都在向彼此的優(yōu)勢(shì)靠攏，共同促使測(cè)序技術(shù)趨于完美，測(cè)速成本降速超越摩爾定律，將帶來(lái)下游生物醫(yī)藥、生物農(nóng)業(yè)應(yīng)用領(lǐng)域的爆發(fā)。據(jù)illumina在2023年JP Morgan醫(yī)療健康產(chǎn)業(yè)年會(huì)上發(fā)布的數(shù)據(jù)，預(yù)計(jì)2027年，全球測(cè)序應(yīng)用總目標(biāo)市場(chǎng)將達(dá)1200億美金，其中臨床市場(chǎng)比約80%。
自2010年P(guān)acBio第一款商業(yè)化機(jī)型PaciBioRS問(wèn)世以來(lái)，以PacBio/ONT為代表的長(zhǎng)讀長(zhǎng)測(cè)序與以illumina/ MGI華大智造為代表短讀長(zhǎng)測(cè)序（NGS）的商業(yè)戰(zhàn)爭(zhēng)，已持續(xù)13年。
但這不是一種你死我活的迭代之戰(zhàn)，其實(shí)雙方都在吸納對(duì)方的長(zhǎng)處，推動(dòng)測(cè)序行業(yè)快速升級(jí)。
長(zhǎng)讀長(zhǎng)測(cè)序還有較大優(yōu)化空間，PacBio最新推出的Revio系統(tǒng)可將基于HiFi的人類(lèi)全基因組測(cè)序推進(jìn)至1000美元時(shí)代，不及上一代產(chǎn)品成本的1/3。納米孔測(cè)序過(guò)去三年左右準(zhǔn)確率已經(jīng)做到95-97%，甚至單次測(cè)序準(zhǔn)確率達(dá)到99.5%，但在客戶(hù)端穩(wěn)定實(shí)現(xiàn)還需要幾年時(shí)間。
而NGS以更快的速度攻克納米孔測(cè)序所謂的代際優(yōu)勢(shì)，這意味著其主流地位將更加穩(wěn)固。
讀長(zhǎng)優(yōu)化上，Illumina推出合成長(zhǎng)讀長(zhǎng)技術(shù)Infinity，可將傳統(tǒng)短讀長(zhǎng)測(cè)序產(chǎn)生的DNA片段組裝為合成的長(zhǎng)read（高達(dá)10kb讀長(zhǎng)）。華大智造推出無(wú)分隔長(zhǎng)片段讀取技術(shù)stLFR, 可獲得橫跨300kb基因組區(qū)域的信息，實(shí)現(xiàn)測(cè)序高精度與長(zhǎng)讀長(zhǎng)優(yōu)勢(shì)相結(jié)合。
成本優(yōu)化上，2022 年 9 月，Illumina Novaseq X 將運(yùn)行成本降至一個(gè)基因組 200美元；2023年 2月，華大智造DNBSEQ-T20×2，進(jìn)一步將單個(gè)人全基因測(cè)序成本降低至 100 美元，實(shí)現(xiàn)全球最佳規(guī)模成本。
速度優(yōu)化上，華大智造DNBSEQ-G99是目前全球中小通量測(cè)序儀中速度最快的機(jī)型之一，在SE50的測(cè)序模式下僅需3小時(shí)即可完成測(cè)序工作。
便攜優(yōu)化上，華大智造推出DNBSEQ-E25，占桌面積僅0.1 平方米，保持高通量?jī)?yōu)勢(shì)，運(yùn)行速度快，大大降低測(cè)序門(mén)檻。DNBelab C4 便攜式單細(xì)胞系統(tǒng)，無(wú)需電源，不需安裝和維護(hù)，只需輕輕一拉便可實(shí)現(xiàn)單細(xì)胞液滴生成，堪稱(chēng)“可裝進(jìn)口袋的單細(xì)胞實(shí)驗(yàn)室”。
所以，NGS持續(xù)進(jìn)化，在臨床市場(chǎng)的基本盤(pán)更加穩(wěn)固，難以被撼動(dòng)。長(zhǎng)讀長(zhǎng)測(cè)序從未占得上風(fēng)，市場(chǎng)占有率不到10%，在臨床商業(yè)轉(zhuǎn)化上偏少。
ONT2022年?duì)I收約1.99億英鎊（含新冠檢測(cè)營(yíng)收5180萬(wàn)英鎊），核心測(cè)序業(yè)務(wù)增長(zhǎng)16%，與2021年接近翻倍的情形相比，直接降低一個(gè)數(shù)量級(jí)。
商業(yè)化多年的Pacbio仍未盈虧平衡，2022年?duì)I收約為1.28億美元（不到illumina 1/30），同比下降1.69%，凈虧損3.14億美元。
華大智造2022年?duì)I收42.3億元人民幣，核心測(cè)序業(yè)務(wù)增長(zhǎng)37.7%。
我們看見(jiàn)NGS與納米孔測(cè)序交織發(fā)展，各有所長(zhǎng)，甚至有互相融合的跡象，短讀長(zhǎng)測(cè)序的優(yōu)勢(shì)也吸引到長(zhǎng)讀長(zhǎng)測(cè)序廠商PacBio參與。PacBio在2022年10月推出高精度短讀長(zhǎng)測(cè)序平臺(tái)Onso，將NGS解決方案測(cè)序精度推高到恐怖的Q50（錯(cuò)誤率0.001%），這在對(duì)測(cè)序質(zhì)量有高要求的應(yīng)用場(chǎng)景，比如腫瘤MRD（Minimal Residual Disease）檢測(cè)中至關(guān)重要。
憑借國(guó)內(nèi)制造業(yè)成本優(yōu)勢(shì)以及工程師紅利，國(guó)產(chǎn)測(cè)序儀已在全球破局。華大智造技術(shù)逐步比肩Illumina，并與Illumina在美國(guó)、部分歐洲國(guó)家實(shí)現(xiàn)專(zhuān)利和解，海外成長(zhǎng)之路已鋪平。2022年，華大智造在美國(guó)、巴西、英國(guó)等地新設(shè)5家本地子公司，將加速收獲全球市場(chǎng)份額。
想要在千億美元市場(chǎng)分一塊蛋糕，與其空喊口號(hào)強(qiáng)調(diào)三代四代，不如踏踏實(shí)實(shí)打磨技術(shù)，突破專(zhuān)利壁壘，拓展應(yīng)用場(chǎng)景。
一個(gè)良性的行業(yè)生態(tài)，應(yīng)該是不同技術(shù)路線的企業(yè)通過(guò)競(jìng)爭(zhēng)，取長(zhǎng)補(bǔ)短，共同搭建國(guó)產(chǎn)自主的基因測(cè)序核心技術(shù)體系，共同分享行業(yè)高景氣度，催生更多具有世界級(jí)競(jìng)爭(zhēng)力的國(guó)產(chǎn)測(cè)序儀企業(yè)。
來(lái)源：阿基米德Biotech ，作者阿基米德君
