7月5日晚，歌手李玟姐姐李思林發(fā)文公告李玟去世。據(jù)李思林透露，李玟數(shù)年前患上抑郁癥（MDD），經(jīng)過長(zhǎng)時(shí)間與病魔斗爭(zhēng)，近日病情急轉(zhuǎn)直下，7月2日在家中輕生，7月5日返魂乏術(shù)，與世長(zhǎng)辭。據(jù)了解，李玟并不是第一個(gè)因MDD自殺的明星，張國(guó)榮、喬任梁、崔雪莉等明星均因MDD自殺身亡。何為MDD，為何越來越多的人因此死亡？全球抑郁癥治療藥物進(jìn)展如何？抑郁癥（MDD）是一種常見的精神疾病，以顯著而持久的心境低落為主要臨床特征，具有高發(fā)病、高復(fù)發(fā)、高致殘的特點(diǎn)，是全球各地的首要致殘?jiān)?。隨著現(xiàn)代社會(huì)生活壓力的增大，MDD發(fā)病率逐年遞增。2017年，MDD登上WHO官網(wǎng)頭條，相關(guān)文章稱全球MDD患者已達(dá)3.22億，2005年至2015年間患者數(shù)量增加了18.4%。（1）單相或者雙相MDD，其中單相MDD是指各種原因所引起的顯著而持久的心境低落為主要臨床特征的一類心境障礙。雙向MDD，又稱躁狂抑郁癥，以交替或混合出現(xiàn)躁狂發(fā)作、抑郁發(fā)作為主要表現(xiàn)，分為抑郁期和躁狂期；（2）精神病性和反應(yīng)性MDD：精神病性MDD是指重性抑郁障礙伴隨類精神病癥狀的MDD，此類患者非常兇險(xiǎn)，必須住院治療，配合醫(yī)生選擇抗精神病的藥物。反應(yīng)性MDD由急性的心理刺激引起，患者大多在精神刺激以后幾分鐘或者幾個(gè)小時(shí)之內(nèi)起病,突然出現(xiàn),但是一般持續(xù)時(shí)間也比較短；（3）繼發(fā)性MDD：是指先有其他精神科疾病或臨床各科疾病等原發(fā)疾病，在這些疾病的發(fā)生、發(fā)展過程中出現(xiàn)的抑郁狀態(tài)或抑郁癥狀群。抑郁狀態(tài)只是原發(fā)疾病整個(gè)癥狀的一部分，其病程和預(yù)后一般隨原發(fā)性精神疾病或各科疾病的好轉(zhuǎn)、痊愈而好轉(zhuǎn)痊愈；（4）產(chǎn)后MDD和更年期MDD：產(chǎn)后MDD一般發(fā)生在生完孩子6個(gè)星期之內(nèi)，一般3~6個(gè)月能夠自行恢復(fù)，但是嚴(yán)重的患者可能會(huì)持續(xù)1~2年左右。更年期MDD一般發(fā)生在55~60歲左右的人群身上。目前，醫(yī)學(xué)科學(xué)上關(guān)于MDD的發(fā)病因素有很多不同的結(jié)論，但可以確定的是，MDD的發(fā)病是綜合因素導(dǎo)致的，主要包括：生理因素，心理因素，社會(huì)環(huán)境因素。不同分子水平上的研究表明：MDD發(fā)病機(jī)制涉及多種高度復(fù)雜、相互關(guān)聯(lián)的代謝通路，主要包括單胺、HPA軸、神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子和神經(jīng)發(fā)生、興奮性和抑制性神經(jīng)傳遞、線粒體功能障礙、表觀遺傳學(xué)、炎癥、阿片系統(tǒng)、髓鞘化和腸-腦軸等。MDD治療包括心理治療（如行為激活、認(rèn)知行為治療[CBT]及人際治療[IPT]）和藥物治療。當(dāng)前，臨床上常用的抗MDD藥物包括選擇性5-輕色胺再攝取抑制劑(SSRIs，如艾司西酞普蘭、舍曲林、氟西汀)、5-羥色胺和去甲腎上腺素再攝取抑制劑(SNRIs，如文法拉辛、度洛西丁)、去甲腎上腺素和特異性5-羥色胺能抗抑郁藥(NaSSAs)以及三環(huán)類及四環(huán)類抗抑郁藥物、單胺氧化酶抑制劑(MAOLs)、阿戈美拉汀等。SSRIs和SNRIs是目前主流的抗MDD藥物，但卻多存在起效慢、有效率不高、導(dǎo)致性功能障礙和認(rèn)知損傷等缺陷。整體來看，MDD領(lǐng)域還存在很多未滿足的臨床需求，亟需更加安全有效的藥物。隨著對(duì)MDD研究的深入，以及醫(yī)藥技術(shù)的發(fā)展，2010年以來全球監(jiān)管機(jī)構(gòu)批準(zhǔn)了多款MDD新藥，詳見下表。
Spravato和Auvelity屬于N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受體拮抗劑，其中Auvelity通過口服給藥，利用右美沙芬和安非他酮的專有配方和劑量，以及Axsome公司的代謝抑制技術(shù)來調(diào)節(jié)藥物成分的遞送。Caplyta是一種首創(chuàng)小分子藥物，可選擇性且同時(shí)調(diào)節(jié)5-羥色胺、多巴胺及谷氨酸這3種涉及嚴(yán)重精神疾病的神經(jīng)遞質(zhì)通路。Zulresso是一種可同時(shí)作用于突觸和突觸外GABAA受體的變構(gòu)調(diào)節(jié)劑。Trintellix具有5-羥色胺再攝取抑制劑和5-羥色胺受體調(diào)節(jié)作用。Vraylar是口服多巴胺D3/D2受體的部分激動(dòng)劑。Rexulti是一種第二代(非典型)口服抗精神病藥物，治療重度MDD和精神分裂癥的確切作用機(jī)制尚不明了，可能是通過5-HT1A受體和多巴胺D2受體的部分激動(dòng)劑活性、血清素5-HT2A受體的拮抗劑活性聯(lián)合介導(dǎo)。若欣林是我國(guó)首個(gè)自主研發(fā)并擁有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)用于治療MDD的化藥1類創(chuàng)新藥，其抗MDD作用可能與通過抑制5-羥色胺、去甲腎上腺素的再攝取而增強(qiáng)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的5-HT、NE效應(yīng)有關(guān)。目前，抗MDD藥物以西藥為主，但中成藥在MDD治療領(lǐng)域也有潛力。從中醫(yī)角度，MDD是由于患者長(zhǎng)期肝氣郁結(jié)、脾胃不和、氣血瘀滯引起的一組以情志不暢、心情抑郁、心煩郁悶為主要癥狀的綜合征。因此，中醫(yī)治療抑郁癥是使用具有疏肝理氣、健脾和胃作用的藥物進(jìn)行治療。目前，國(guó)內(nèi)已上市的抗MDD中藥主要有以嶺藥業(yè)的解郁除煩膠囊、康弘藥業(yè)的舒肝解郁膠囊、佐力藥的烏靈膠囊等。解郁除煩膠囊是以嶺藥業(yè)研制的國(guó)家1.1類創(chuàng)新中藥，披露的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示其頭對(duì)頭療效與氟西汀相似，2022年首次被納入國(guó)家醫(yī)保目錄。舒肝解郁膠囊是國(guó)內(nèi)首個(gè)獲批用于治療輕、中度抑郁癥的中成藥，在治療輕中度抑郁癥方面，頭對(duì)頭臨床證實(shí)與西酞普蘭療效相當(dāng)。烏靈膠囊主治失眠與心理障礙。臨床研究顯示：相較于單獨(dú)使用艾司西酞普蘭組，烏靈膠囊聯(lián)合艾司西酞普蘭組的治療效果更顯著，抑郁情緒改善程度更優(yōu)，且安全性較高。此外，思濟(jì)藥業(yè)的參郁寧神片于今年6月在國(guó)內(nèi)獲批，適用于輕、中度抑郁癥中醫(yī)辨證屬氣陰兩虛證。除了上述藥物，目前全球還有多款在研抑郁癥新藥，詳見下表。
其中，zuranolone進(jìn)展較快，是一款快速起效、每日一次、持續(xù)兩周的口服抗MDD新藥。2023年2月，F(xiàn)DA受理zuranolone治療重度MDD和產(chǎn)后MDD的上市申請(qǐng)，同時(shí)授予該申請(qǐng)優(yōu)先審評(píng)資格，PDUFA日期為2023年8月5日。zuranolone是一款神經(jīng)活性類固醇(NAS)GABA-A受體陽性變構(gòu)調(diào)節(jié)劑(PAM)，而GABA系統(tǒng)是大腦和中樞神經(jīng)系統(tǒng)的主要抑制性信號(hào)通路，可以參與調(diào)節(jié)大腦功能。對(duì)于抑郁癥患者，zuranolone可能有助于快速重新平衡失調(diào)的神經(jīng)元網(wǎng)絡(luò)，以幫助改善大腦功能。COMP360處于3期臨床，是目前唯一臨床上用于治療MDD的裸蓋菇素候選藥物，可以選擇性激動(dòng)5-HT受體。2022年11月，COMPASS Pathways宣布在《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》上發(fā)表COMP360治療難治性抑郁癥（TRD）的2b期試驗(yàn)的積極結(jié)果：接受單次25 mg劑量的COMP360治療三周后，29.1%的TRD患者獲得了在統(tǒng)計(jì)學(xué)上顯著的抑郁癥狀迅速減輕。NV-5138處于2期臨床，是一種首創(chuàng)的、具有口服活性的小分子，能直接和短暫地激活mTORC1，這是細(xì)胞代謝和更新的“門衛(wèi)”，即主調(diào)制器，在抑郁癥患者的大腦中常常受到抑制。臨床前模型結(jié)果表明，口服NV-5138能快速上調(diào)關(guān)鍵的突觸蛋白、前額葉皮質(zhì)和海馬的突觸重塑、持續(xù)的抗抑郁行為反應(yīng)、認(rèn)知改善和化合物特異性譜功率變化。我國(guó)藥企也積極布局MDD藥物市場(chǎng)。Liafensine是5-羥色胺、去甲腎上腺素和多巴胺再攝取抑制劑（SNDRI），2017年索元生物從AMRI公司獲得該藥的全球研發(fā)、生產(chǎn)及銷售權(quán)利。GW117是廣為醫(yī)藥自主研發(fā)的1類新藥抗抑郁藥品種，通過協(xié)同調(diào)節(jié)褪黑素受體和5-羥色胺受體功能，同時(shí)起到調(diào)節(jié)生物節(jié)律和改善情緒心境的作用。而廣為醫(yī)藥另一款抗MDD藥物GW201是一個(gè)高選擇性、高親和力的NMDA受體部分激動(dòng)劑，在臨床前研究中表現(xiàn)出優(yōu)秀的藥效、藥代、安全性特征，具有口服給藥吸收充分、起效迅速、代謝途徑清晰、安全性高、無依賴性風(fēng)險(xiǎn)等特點(diǎn)。信立泰的SAL0114是其自主研發(fā)的一款復(fù)方制劑，除被開發(fā)用于治療MDD，還被開發(fā)用于治療阿爾茲海默激越。恩華藥業(yè)的NH102是5-羥色胺及去甲腎上腺素雙重再攝取抑制劑(SNRIs)，同時(shí)對(duì)多巴胺轉(zhuǎn)運(yùn)體(DAT)及5-HT2A受體具有中等程度的抑制活性，是一個(gè)多靶點(diǎn)的新型抗MDD藥物。臨床前試驗(yàn)結(jié)果顯示：NH102對(duì)多個(gè)抑郁癥模型有效，且對(duì)模型動(dòng)物的性功能障礙有明顯的改善作用。天士力的JS1-1-01是其自主研發(fā)的一種全新結(jié)構(gòu)的5-羥色胺–去甲腎上腺素–多巴胺三重再攝取抑制劑，可促進(jìn)腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子的分泌，從而發(fā)揮抗抑郁作用。據(jù)WHO報(bào)告，MDD是目前全球第四大疾病負(fù)擔(dān)，也是導(dǎo)致患者功能殘疾的主要原因之一。雖然目前全球監(jiān)管機(jī)構(gòu)已經(jīng)批準(zhǔn)了多款MDD新藥，不過MDD治療現(xiàn)狀仍不樂觀，仍需制藥企業(yè)共同努力。期待未來有更多新型、高效抗MDD藥物獲批上市，造福廣大MDD患者。
來源：藥智網(wǎng) ，作者憶
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