TROP2，是HER2之后ADC領(lǐng)域最火熱的靶點(diǎn)之一。
從阿斯利康到吉利德再到默沙東，大藥企們不斷入局，讓?xiě)?zhàn)火越燒越旺。這其中，自然包括不少?lài)?guó)內(nèi)藥企，包括科倫博泰、多禧生物等。
但就在所有人牟足全力奔向TROP2 ADC賽道時(shí)，領(lǐng)頭羊之一的阿斯利康，猝不及防地“跌倒”了。
7月3日，阿斯利康公布了TROP2 ADC藥物DS-1062，治療晚期非小細(xì)胞肺癌的三期臨床數(shù)據(jù)，結(jié)果喜憂(yōu)參半：
該藥物只達(dá)到了一個(gè)臨床終點(diǎn)，并且可能存在安全性問(wèn)題。
目前，還不能斷言，該結(jié)果是不是“假摔”，但資本市場(chǎng)已經(jīng)用腳投票：阿斯利康股價(jià)跌幅8%，市值一夜之間蒸發(fā)195億美元；第一三共受到的打擊更大，股價(jià)跌幅15%，這是其2008年以來(lái)最大的單日跌幅。
雖說(shuō)在創(chuàng)新藥研發(fā)領(lǐng)域，向來(lái)只有你死我活的殘酷競(jìng)爭(zhēng)，沒(méi)有什么你好我好大家好的暖心故事。但阿斯利康的跌倒，似乎沒(méi)有提振資本市場(chǎng)對(duì)于后來(lái)者的信心。
海外藥廠吉利德、默沙東，國(guó)內(nèi)的科倫藥業(yè)股價(jià)都遭受了不同程度的影響。
/ 01 /
TROP2 ADC領(lǐng)域的種子選手
一直以來(lái)，TROP2 ADC都備受期待。
因?yàn)樵诓簧賽盒阅[瘤中，都有Trop2的存在。比如，在宮頸癌、三陰乳腺癌、尿路上皮癌中Trop2的表達(dá)率分別高達(dá)89%、88%和83%。這也使得Trop2有望成為一個(gè)泛癌種的治療靶點(diǎn)。
第一三共入局位次居前，也是目前的種子選手之一。
從結(jié)構(gòu)上來(lái)說(shuō)，其TROP2 ADC DS-1062與HER-2 ADC DS-8201相似，均采用了相同的毒素Dxd、相同的可裂解四肽連接子?；蛟S，二者可能會(huì)具備相同的產(chǎn)品優(yōu)勢(shì)。
值得一提的是，DS-1062具有更好安全性的可能。
眾所周知，DS-8201雖然療效強(qiáng)悍，但也有著自己的阿喀琉斯之踵，間質(zhì)性肺炎問(wèn)題。有著前車(chē)之鑒，第一三共對(duì)DS-1062做了微調(diào)，將DAR（藥物抗體比）降到了4，希望平衡安全性和療效。
在一期臨床試驗(yàn)中，DS-1062效果似乎不錯(cuò)。
175例經(jīng)治的晚期NSCLC，接受了DS-1062單藥三種劑量水平的治療，其中6mg/kg劑量組患者客觀緩解率（ORR）為21%，疾病控制率（DCR）為67%，無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）為8.2月。要知道，在傳統(tǒng)多西他賽化療下，患者的PFS僅為4個(gè)月左右。
不過(guò)，其安全性不如人意。在一期臨床實(shí)驗(yàn)中，48%患者出現(xiàn)了3級(jí)以上的不良事件，8%的患者出現(xiàn)了間質(zhì)性肺疾病。尤其是在在8.0 mg/kg劑量組，有3位患者出現(xiàn)了5級(jí)以上的不良事件，也就是死亡。
但即便如此，杰富瑞的分析師依然預(yù)估，DS-1062未來(lái)銷(xiāo)售峰值將會(huì)達(dá)到32億美元。
TROP2 ADC賽道的魅力，吸引著越來(lái)越多的玩家加入這場(chǎng)淘金熱。最近幾年來(lái)圍繞著Trop2 ADC的交易絡(luò)繹不絕。
海外默沙東、阿斯利康、吉利德等相繼重金買(mǎi)入Trop2 ADC；國(guó)內(nèi)也有百奧泰、多禧生物、科倫博泰、詩(shī)健生物等多個(gè)藥企入局。
然而，就在大家攜手向前的時(shí)候，DS-1062出現(xiàn)了意外“翻車(chē)”事件。
/ 02 /
喜憂(yōu)參半的三期臨床數(shù)據(jù)
在阿斯利康/第一三共的計(jì)劃中，DS-1062的首發(fā)適應(yīng)癥是晚期非小細(xì)胞肺癌，將DS-1062轉(zhuǎn)變?yōu)镹SCLC治療化療的潛在替代品。
這樣的策略不難理解，全球每年有超過(guò)一百萬(wàn)人被診斷患有晚期非小細(xì)胞肺癌。雖然免疫療法和靶向療法改善了肺癌的治療，但大多數(shù)患者最終會(huì)出現(xiàn)疾病進(jìn)展并接受化療。
如果DS-1062能夠取而代之，滿(mǎn)足臨床需求的同時(shí)，也能帶來(lái)不菲的回報(bào)。所以，在二線(xiàn)非小細(xì)胞癌的三期臨床試驗(yàn)中，DS-1062選擇與化療藥物多西他賽進(jìn)行正面較量。
7月3日，阿斯利康公布了DS-1062針對(duì)晚期非小細(xì)胞肺癌的三期臨床試驗(yàn)結(jié)果。遺憾的是，DS-1062的臨床結(jié)果好壞參半。
喜的是，與多西他賽相比，在無(wú)進(jìn)展生存期 (PFS) 這一主要終點(diǎn)上，DS-1062顯示出了統(tǒng)計(jì)學(xué)上的顯著改善。
不過(guò)，阿斯利康并沒(méi)有公布具體數(shù)據(jù)。在一些投資者看來(lái)，如果療效數(shù)據(jù)足夠好，阿斯利康沒(méi)有道理不公布具體數(shù)據(jù)。杰富瑞的分析師也預(yù)測(cè)，DS-1062的中位PFS相較于多西他賽可能僅有2-3個(gè)月的提升。
憂(yōu)的是，在另一個(gè)主要終點(diǎn)，也是腫瘤藥物的金標(biāo)準(zhǔn)總生存期（OS）上，數(shù)據(jù)則尚未成熟，還需要時(shí)間觀察。這也意味著，目前相較于多西他賽，DS-1062還沒(méi)能展現(xiàn)出OS優(yōu)勢(shì)。
更值得關(guān)注的是安全性問(wèn)題，從阿斯利康公布的數(shù)據(jù)來(lái)看，DS-1062并沒(méi)有展現(xiàn)出更更好的安全性。在這項(xiàng)臨床試驗(yàn)中，觀察到了一些5級(jí)不良事件，也就是說(shuō)有患者因?yàn)樗幬锏牟涣挤磻?yīng)而身亡。
雖然阿斯利康并未披露有幾位患者死亡，但這顯然是一個(gè)無(wú)法忽視的問(wèn)題。在安全性存憂(yōu)的情況下，DS-1062必須展現(xiàn)出色的風(fēng)險(xiǎn)獲益比才有更大的機(jī)會(huì)，但按照當(dāng)下的情況來(lái)看，DS-1062的風(fēng)險(xiǎn)獲益比不會(huì)太高。
顯然，DS-1062目前展露出的形象和投資者的想象相距甚遠(yuǎn)。也是如此，在這一消息公布后，第一三共股價(jià)跌幅高達(dá)15%，為2008年以來(lái)最大盤(pán)中跌幅；阿斯利康股價(jià)大跌8%，市值蒸發(fā)195億美元。
/ 03 /
后來(lái)者的挑戰(zhàn)與機(jī)遇
那么，DS-1062的變故，對(duì)于后來(lái)者將會(huì)有什么影響呢？
或許，這提供了彎道超車(chē)的機(jī)會(huì)。畢竟，DS-1062的“翻車(chē)”可能只是藥物設(shè)計(jì)問(wèn)題，而其它選手，則有可能通過(guò)不同的ADC設(shè)計(jì)彎道超車(chē)。
根據(jù)過(guò)往的情況推測(cè)，ADC藥物的安全性問(wèn)題，主要來(lái)自于毒素的選擇和藥物脫靶兩方面。
如果是毒性問(wèn)題導(dǎo)致的安全問(wèn)題，那么后來(lái)者有可能規(guī)避掉這一問(wèn)題。比如，科倫藥業(yè)的SKB264，選擇毒性分子是拓?fù)洚悩?gòu)酶I抑制劑。
當(dāng)然，最糟糕的情況可能是，DS-1062的失敗并不是藥物本身問(wèn)題，而是TROP2 ADC對(duì)于非小細(xì)胞肺癌的作用效果有限，且難以避免毒性問(wèn)題。
如果是這種情況，那么，對(duì)于后來(lái)者而言，無(wú)疑會(huì)帶來(lái)更大的挑戰(zhàn)。事實(shí)上，這種情況也并非不可能出現(xiàn)。就第一款上市的TROP2 ADC 藥物Trodelvy表現(xiàn)來(lái)看，其展示出的療效并不算卓越。
當(dāng)然了，Trodelvy目前針對(duì)的適應(yīng)癥是乳腺癌、尿路上皮癌，至于TROP2 ADC在肺癌領(lǐng)域的未來(lái)如何，還需要更多的臨床數(shù)據(jù)給出答案。
總而言之，目前阿斯利康發(fā)布的公告并不清晰，在這項(xiàng)臨床試驗(yàn)中，許多患者都接受過(guò)大量的預(yù)先治療，他們的基線(xiàn)情況如何我們也并不清楚。
在沒(méi)有具體數(shù)據(jù)的情況下，阿斯利康的跌倒將帶給TROP2 賽道怎么樣的震動(dòng)，也暫時(shí)沒(méi)有答案。
但總體上，市場(chǎng)似乎給予了較為悲觀的預(yù)期，且這一領(lǐng)域后來(lái)者的股價(jià)均受到了影響。
不管怎么說(shuō)，阿斯利康的跌倒，未必能讓后來(lái)者吃飽。而后來(lái)者要想脫穎而出，也不是只看領(lǐng)頭羊會(huì)不會(huì)拉垮，而是自己拿出更為有力的臨床數(shù)據(jù)。
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