一部ImmunoGen的發(fā)展史,幾乎半部ADC行業(yè)前進史。ImmunoGen是真正的技術(shù)先驅(qū),掌握核心技術(shù)專利,是安進、拜耳、羅氏、禮來、諾華、賽諾菲、武田們ADC產(chǎn)品背后的技術(shù)支持者,是美國和中國最出色的ADC公司創(chuàng)始人或者核心技術(shù)人才的出處,而他自己卻坐了數(shù)十年的“冷板凳”,至今僅有1款商業(yè)化產(chǎn)品。當聚光燈來到,這位ADC“英雄”,卻浸潤在一道悲情而柔和的光里。
這樣光輝的一幕,ADC技術(shù)先驅(qū)卻足足等了42年。2023年ASCO,Immunogen的FRαADC(Elahere)關(guān)鍵III期臨床成功實現(xiàn)“本壘打”,一雪此前III期臨床失敗之恥,并在DS-8201陰影籠罩之外,開辟了又一場“第一名游戲”。5月3日,該公司宣布Elahere在Ⅲ期臨床MIRASOL試驗中獲積極關(guān)鍵數(shù)據(jù),由此全球首個延長鉑耐藥卵巢癌患者OS新藥或?qū)⒊霈F(xiàn),另計劃于今年下半年在美提交補充生物制品許可申請。受該消息影響,ImmunoGen股價當天大漲136%,而自5月3日到6月13日以來,ImmunoGen 42天的股價暴漲約242.5%。在諸多Biotech股價因臨床表現(xiàn)不佳而暴跌的當下,ImmunoGen反向而馳贏得的漲勢實屬難得。甚至連Immunogen自己都沒想到,在美股上市多年,股價表現(xiàn)平平,連去年底Elahere獲加速批準時都無太大波瀾,如今市場給予的反應(yīng)卻是如此熱烈。而繼Seagen被MNC瘋搶之后,ImmunoGen這家ADC技術(shù)巨頭也終成為了備受關(guān)注的潛在并購標的。然而這樣光輝的一幕,ImmunoGen卻等待多年。如果沒有ADC的時運,沒有在歷經(jīng)兩位數(shù)項目失敗后繼續(xù)拓荒ADC領(lǐng)域,更沒有在臨床III期折戟時堅持在FRα靶點上擲骰子,這位ADC老將可能還在“刮骨”、裁員與瀕臨破產(chǎn)的苦海中堪堪自渡,還僅是隱匿在全球首款上市HER2 ADC背后的研發(fā)者之一,也僅是將一堆ADC技術(shù)授權(quán)給安進、拜耳、羅氏、禮來、諾華、賽諾菲、武田、華東醫(yī)藥等國內(nèi)外藥企的“無名”大佬。時過于期,否終則泰,終于站在聚光燈下的這位ADC“英雄”,卻浸潤在一道悲情而柔和的光里。今時不同往日,走過ADC拓荒期、探索期的ImmunoGen,能否憑借多年的技術(shù)積累和首款自研商業(yè)化產(chǎn)品,在行業(yè)風(fēng)口期高居群山之巔?又能否給中國的ADC研發(fā)者們帶來什么啟示?一家ADC技術(shù)先驅(qū)的“悲情式”輝煌
ADC行業(yè)需要技術(shù)沉淀。雖然研發(fā)大軍們?nèi)缃窈坪剖幨?,但追隨者都明白,抗體、linker、payload,ADC藥物這三大關(guān)鍵要素的精準搭配與創(chuàng)新,是制勝關(guān)鍵,但其技術(shù)突破的難度并非幾日、幾年之功可以克服。國內(nèi)ADC第一梯隊基本都布局了7款以上在研ADC產(chǎn)品,數(shù)量直追全球技術(shù)先驅(qū)們,但能見面貌的ADC大多仍聚焦于應(yīng)用層面的改良創(chuàng)新上,在靶點同質(zhì)化的同時,暫時鮮少有取得重大突破的企業(yè)。突破源自積累,但這需要時間。直至今天,全球已上市的ADC產(chǎn)品數(shù)量總體仍不算多,像DS-8201這樣能在T-DM1的“影子”中活出精彩自我的產(chǎn)品,似乎還沒有誕生。而縱覽已獲批ADC的原研藥企,表面上多為輝瑞、羅氏、阿斯利康等MNC,但深探其技術(shù)和產(chǎn)品底色,會發(fā)現(xiàn)MNC贏家?guī)缀醵际恰罢摺?,核心技術(shù)實際源自Seagen、ImmunoGen等寥寥幾家探索了數(shù)十年的Biotech。很早之前,為了解決ADC療效不充分的問題,ADC開始升級,選擇毒性更強的二代Payload,主要是海兔毒素類、美登素類、軟海綿素類等微管蛋白抑制劑。細胞毒素藥物作為ADC的重要部分,被行業(yè)認為是相較于抗體和linker部分最有希望突破的,而這部分被ADC技術(shù)先驅(qū)們牢牢掌握,后來者多需要得到授權(quán)。其中,奧瑞斯他汀衍生物、美登木素生物堿這兩大細胞毒藥物,具備在成為ADC藥物后保持較好水溶性、穩(wěn)定性等優(yōu)勢,占到了所有ADC藥物研發(fā)的60%以上。而美登木素生物堿衍生物是ADC藥物中第二大類研發(fā)最多的藥物,技術(shù)擁有者便為ImmunoGen,憑借美登素類 ADC 相關(guān)技術(shù)的開發(fā)及數(shù)量在業(yè)內(nèi)數(shù)一數(shù)二的專利布局,以及較成熟的linker-payload平臺,ImmunoGen與多家MNC達成了合作。作為一家Biotech,多年來能將技術(shù)輸出,受到多家跨國大藥企的青睞,并憑此獲得一定收入,與羅氏合作的ADC如今營收在ADC領(lǐng)域也居于前列,這樣的成績實際已經(jīng)不俗。但作為一大高技術(shù)壁壘、高熱度行業(yè)中的先驅(qū),它又怎甘于依靠授權(quán)費獲得碎銀幾兩、只夠溫飽?從近十年來看,ImmunoGen面臨項目研發(fā)失敗并非一次兩次,裁員、重組也并非一次兩次,現(xiàn)金儲備數(shù)度墮入寒冬。直到Elahere的上市,它才有了40多年來的第一款商業(yè)化產(chǎn)品。當然,從現(xiàn)在資本市場和行業(yè)給予的反饋來看,ImmunoGen的首款上市產(chǎn)品頗受關(guān)注與期待。無論是亮眼的臨床數(shù)據(jù),攻克FRα這個靶點,還是在治療卵巢癌上的突破,這款治療鉑耐藥卵巢癌的FIC ADC藥物都值得被高度肯定?;诖舜嗡幬锎蠓女惒?,盡管ImmunoGen在研項目僅有6款,但眾者還是翹首以盼。不過,剩下的在研管線,進度最快的pivekimab,也還僅在II期臨床試驗階段。低谷
“先驅(qū)”差點變“先烈”,曾靠貸款續(xù)命
做創(chuàng)新藥研發(fā),面臨的最大挑戰(zhàn)是未知。作為ADC領(lǐng)域的先驅(qū),ImmunoGen走到今天,其四十多年來的路途實在有些坎坷。ImmunoGen的的成長路徑是ADC行業(yè)的縮影,這個行業(yè)原本發(fā)展不易。1967年,ADC的概念首次提出,但直到2000年,全球首款A(yù)DC藥物Mylotarg才真正問世,卻又因副作用大而退市(2017年重新獲批)。而全球第二款A(yù)DC藥物維布妥昔單抗于2011年才上市。而基于種種原因,ImmunoGen一面自己研發(fā)的進度緩慢,且不甚樂觀,另一面屢陷入資金危機。就近來看,2019年,ImmunoGen因Elahere在鉑類耐藥卵巢癌中的失敗以及FDA不愿批準該資產(chǎn)而受到影響。這都迫使ImmunoGen無奈重新考慮自身的支出計劃,需在年底前將其現(xiàn)金儲備降至1.4億美元。為了爭取存活時間,ImmunoGen也選擇了最常見的方法——裁員。這次事件后,ImmunoGen計劃裁掉約220名員工,而截至2018年底,ImmunoGen有296名全職員工。也就是說,發(fā)展了近40年,ImmunoGen的員工還不到300名。如今,ImmunoGen的規(guī)模也并不算大,一組數(shù)據(jù)顯示,由于生產(chǎn)業(yè)務(wù)委托給CMO公司,2022年年報中ImmunoGen披露公司員工不到300人,其中研發(fā)團隊155人。屋漏偏逢連夜雨。直到目前,ImmunoGen的現(xiàn)金也并不充裕。2022年底,公司現(xiàn)金和現(xiàn)金等價物為2.75億美元,去年營收1億美元,大部分還是授權(quán)所得,產(chǎn)品收入只有200多萬美元。研發(fā)費用2億,銷售和管理費用1億,虧損2億,可見其現(xiàn)金流吃緊。貴為ADC領(lǐng)域的元老級企業(yè),但ImmunoGen還曾陷入幾乎破產(chǎn)的境地。早在今年4月6日,ImmunoGen與Pharmakon為公司提供一項1.75億美元的非稀釋性定期貸款。具體來看,該筆貸款將分兩次向ImmunoGen提供,第一筆為7500萬美元,在協(xié)議簽訂時就要支付,第二筆5000萬美元將在MIRASO驗證性試驗獲得積極頂線數(shù)據(jù)以及ELAHERE達到凈銷售目標后,選擇是否使用。此外,這部分款項可增至1億美元。但所幸,作為ADC領(lǐng)域的先驅(qū),ImmunoGen并沒有變成“先烈”,反而掙扎著向前,走到了ADC爆火的今天,此次ImmunoGen的翻身仗著實漂亮。要知道,美股對內(nèi)幕交易的“憎恨與不屑”,市場對于biotech公司們的要求非黑即白,研發(fā)成功市值可能翻倍,股價一路高漲,但倘若失敗,可能就是腰斬。ImmunoGen于1989后登陸納斯達克交易市場后,股價也起起伏伏歷經(jīng)多個周期,股價曾高達45.5美元/股。盡管去年其治療卵巢癌的FIC葉酸受體抗體偶聯(lián)藥物去年底獲批上市,也沒能在二級市場激起什么水花。直到今年5月3日,ImmunoGen獲得關(guān)鍵數(shù)據(jù),股價才當天大漲超130%,截止2023年6月14日17時,公司市值約45.79億美元。這意味著,從5月3日到6月13日,ImmunoGen 42天股價大漲242.5%。ImmunoGen也給廣大藥企們上了一課,靡不有初,鮮克有終。總結(jié)梳理其過往,有輝煌、有落寞、有沉寂、有凄涼、有重新站起來的勇氣和能力,當然,ImmunoGen也為外界輸送了一波又一波人才。人才是一家藥企的“生命之眼”,它決定了藥企未來的發(fā)展高度和廣度。由于ADC產(chǎn)品設(shè)計的需求獨特且研發(fā)是一個系統(tǒng)工程,ADC產(chǎn)品研發(fā)人員需要具備藥物化學(xué)、有機化學(xué)、抗體工程、藥理藥代、生產(chǎn)工藝、質(zhì)量控制和質(zhì)量管理、臨床醫(yī)學(xué)等能力。ImmunoGen作為行業(yè)的“老大哥”,為ADC領(lǐng)域著實培養(yǎng)了不少人才。從研發(fā)企業(yè)技術(shù)源頭看,ImmunoGen、Seagen和羅氏的基因泰克是ADC領(lǐng)域的三大巨頭,值得注意的是,雖然Seagen和基因泰克是后來者居上,但兩家公司的一些管理人員均有曾就職于ImmunoGen的經(jīng)歷,譬如Seagen技術(shù)創(chuàng)始人以及基因泰克目前ADC部門主管。這頗有想要在ADC領(lǐng)域取得成績,要先在ImmunoGen拜拜“碼頭”的意思。由于DS-8201的問世刷新了HER2 ADC在乳腺癌領(lǐng)域的“天花板”,在成功挑戰(zhàn)二線治療標準T-DM1后,市場見識到了DS-8201的驚艷,著實讓ADC領(lǐng)域再次備受矚目,不僅MNC,還有Biotech們都紛紛重金押注,中國的ADC藥企也表現(xiàn)亮眼。過去十來年,大量海歸科學(xué)家回國,為ADC研發(fā)培養(yǎng)了不少后備軍。ImmunoGen和中國緣分也頗深,一如國內(nèi)ADC領(lǐng)域的明星企業(yè)多禧生物,其中的三名創(chuàng)始人都曾在ImmunoGen工作過。2001年,多禧生物趙永新加入ImmunoGen,作為藥物化學(xué)和生物化學(xué)板塊的核心成員參與了幾十個ADC項目的開發(fā)工作。此外,趙永新還參與TDM-1的全過程開發(fā),在改善廣譜靶點ADC藥物IMGN853的治療窗口的設(shè)計上業(yè)余重要貢獻。2013年,在ImmunoGen工作了12年后,趙永新決定辭職回國創(chuàng)業(yè),一同回國的還有多禧生物副總裁周曉邁和謝洪生,他們都是趙永新在ImmunoGen多年奮斗的戰(zhàn)友。官網(wǎng)顯示,目前公司有不同階段的30款A(yù)DC藥物,還有多項PCT國際申請,專利申請數(shù)目超500項,其中僅在美國獲得授權(quán)的專利就達23項,并與強生、君實生物、藥明生物等多家藥企合作。說到ADC,截至2023年3月,全球ADC藥物獲批數(shù)量已增至16款,其中2019年至今的3年多時間里新增了9款。目前,全球共計約有650余款活躍狀態(tài)的傳統(tǒng)ADC藥物,其中近200余款產(chǎn)品處于不同的臨床研究階段。業(yè)界都在猜測,“ADC會成為下一個PD-1嗎?”但不得不面對的現(xiàn)實是,由于已上市和在研靶點的高度同質(zhì)化,ADC賽道的內(nèi)卷已不可避免。Immunogen面臨的壓力可想而知,但它要做的就是破釜沉舟,殺出一條血路。成立四十余載,它的成就本不該處于現(xiàn)在這種掙扎的境地。繩鋸木斷,水滴石穿,Immunogen總是給外界一種“努力上岸”的凄涼感。
來源:E藥經(jīng)理人 ,作者祉延 潤嶼
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