今年以來，BTK抑制劑研發(fā)進展頻頻：
包括禮來的第三代BTK抑制劑Pirtobrutinib獲FDA加速批準上市；恒瑞醫(yī)藥BTK抑制劑Edralbrutinib片用于治療視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病適應(yīng)癥，獲得美國FDA授予的孤兒藥資格認定……
你方唱罷我登場，BTK抑制劑研發(fā)火熱的同時，新的市場格局也悄然發(fā)生變化。
累計銷售近$500億，
BTK抑制劑大放異彩
BTK是一種非受體酪氨酸激酶，BTK抑制劑通過作用于BCR信號通路，與BTK特異性結(jié)合而抑制BTK自身磷酸化，阻止BTK的激活，從而阻斷信號傳導(dǎo)并誘導(dǎo)細胞凋亡，達到對B細胞腫瘤發(fā)展的控制作用。
在BTK抑制劑出現(xiàn)之前，淋巴瘤領(lǐng)域治療手段有限，一般包括化療、針對CD20的抗體治療及較少用到的放療。2013年，全球首款BTK抑制劑伊布替尼橫空出世，為B細胞惡性腫瘤的治療帶來了革命性進展，開啟了B細胞惡性腫瘤無化療時代。
與傳統(tǒng)療法相比，BTK抑制劑由于作用更為精確、毒副作用更少,因不耐受導(dǎo)致的停藥率也大大降低。
得益于更好的療效，伊布替尼一經(jīng)問世便迅速成為全球暢銷藥。截止目前，該藥已在80多個國家或地區(qū)獲批，7項適應(yīng)癥獲FDA批準。上市9年，伊布替尼累計銷售額近500億美元，連續(xù)數(shù)年進入全球暢銷藥TOP10。隨著新藥研發(fā)水平的提高和技術(shù)力量的支持，新一代的BTK抑制劑相繼獲批上市，并在靶向性、化合物的優(yōu)化、以及減少藥物間相互作用等方面得到改善，BTK抑制劑全球銷售額呈快速增長趨勢。據(jù)弗若斯特沙利文分析報告，隨著腫瘤患者人數(shù)增加以及該藥的適應(yīng)癥不斷擴大，2025年全球BTK抑制劑的市場規(guī)模有望達到200億美元，2030年有望達到261億美元。其中，中國市場自2017年伊布替尼獲批上市后，預(yù)計2025年市場規(guī)模將達到131億元，并將于2030年擴大至225億元。與此同時，BTK抑制劑治療潛力和廣闊前景也吸引了各大制藥企業(yè)或研發(fā)機構(gòu)爭相入局BTK抑制劑研發(fā)。在禮來的Pirtobrutinib獲批之前，全球范圍內(nèi)共有5款BTK抑制劑獲批，包括艾伯維和強生的伊布替尼、阿斯利康的阿卡替尼、百濟神州的澤布替尼、吉利德和小野制藥的替拉魯替尼、以及諾誠健華的奧布替尼。其中，伊布替尼、澤布替尼和奧布替尼分別于2017年8月、2020年6月及2020年12月在國內(nèi)獲批上市，并且均已納入醫(yī)保。2023年3月，阿斯利康的阿卡替尼獲NMPA批準，原本國內(nèi)“三足鼎立”的局面變成了“四國爭霸”。伊布替尼作為全球首款BTK抑制劑，憑借優(yōu)異的療效和先發(fā)優(yōu)勢，在全球市場占據(jù)絕對優(yōu)勢。隨著新一代BTK抑制劑陸續(xù)獲批上市，伊布替尼近兩年的產(chǎn)品收入增速明顯放緩，并在2022年首次出現(xiàn)下滑，營收83.52億美元，同比下降14.6%。在中國市場，隨著競爭對手的增加，伊布替尼的市場份額也從80%以上，下降至2021年的52.4%。澤布替尼是首個由國內(nèi)研發(fā)、在歐美多國獲批上市的第二代BTK抑制劑，是國內(nèi)創(chuàng)新藥出海的先驅(qū)之一。在兩項與伊布替尼對比的大規(guī)模頭對頭研究數(shù)據(jù)顯示，澤布替尼不僅在關(guān)鍵的ORR和PFS指標上相對競品伊布替尼顯示了雙重優(yōu)效性，并且在關(guān)鍵的安全性指標上也大幅優(yōu)于伊布替尼。2022年，澤布替尼實現(xiàn)全球收入38.29億元，同比增長172.33%。其中，在美國市場的銷售額為26.44億元，同比增長254%；中國市場，銷售額10.15億元，同比增長55.67%。并且在2023年一季度延續(xù)增長趨勢，全球收入14.47億元，同比增長118%。奧布替尼同樣也是第二代BTK抑制劑，與伊布替尼和澤布替尼不同，奧布替尼使用先進的固體分散體技術(shù)，是目前國內(nèi)上市BTK抑制劑中唯一的片劑，能使藥物在體內(nèi)更好吸收分布。雖未進行頭對頭研究，但其采用單環(huán)母核設(shè)計，這種設(shè)計可以提升藥物的選擇性，降低脫靶副作用。在療效方面，根據(jù)公開發(fā)表的試驗數(shù)據(jù)，奧布替尼在MCL和CLL/SLL患者中展現(xiàn)出更高的ORR和CR，且更為安全，不良事件發(fā)生率低于伊布替尼、阿卡替尼和澤布替尼。2022年，納入醫(yī)保后的奧布替尼快速放量，全年銷售額5.66億元，同比增長164%。2023年一季度，奧布替尼銷售額約1.51億元，同比上漲43.02%，繼續(xù)保持強勁增長態(tài)勢。阿卡替尼早在2017年就獲FDA批準上市用于治療MCL，是全球第二款獲批的BTK抑制劑，也是首個獲批的第二代BTK抑制劑。2022年，阿卡替尼就已在全球80多個國家和地區(qū)獲批，銷售額從12億美元大幅增長到20億美元,穩(wěn)居全球BTK抑制劑第二。但直到2023年3月，阿卡替尼才在全球第二大醫(yī)藥消費市場中國獲批。阿卡替尼能在中國市場上，從伊布替尼、澤布替尼以及奧布替尼上切下多大一塊市場份額，還有待時間檢驗。除此以外，國內(nèi)在研產(chǎn)品方面，至少有20款產(chǎn)品已經(jīng)進入臨床研究階段，其中賽林泰、恒瑞醫(yī)藥、和正醫(yī)藥進度居前。在仿制藥方面，伊布替尼的核心專利將在2026年12月28日到期，但國內(nèi)已有至少10家企業(yè)布局伊布替尼仿制藥。屆時，原研藥、國產(chǎn)創(chuàng)新藥、國產(chǎn)仿制藥將同臺競技，在國內(nèi)集采政策的推動下，BTK市場格局將產(chǎn)生巨大變化。相比于第一代BTK抑制劑，第二代產(chǎn)品在脫靶不良反應(yīng)方面總體來說具有較大改進。然而隨著藥物的廣泛應(yīng)用，耐藥也隨之出現(xiàn)。其中，BTK的481位半胱氨酸發(fā)生突變，使得BTK抑制劑不能共價結(jié)合并抑制BTK是目前最主要的耐藥機制。但前兩代BTK抑制劑均采用共價機制，當患者的腫瘤產(chǎn)生耐藥性突變之后，它們就無法與BTK共價結(jié)合，即使切換到另一種BTK抑制劑也是無效的。今年1月，禮來的第三代BTK抑制劑Pirtobrutinib率先獲批上市。Pirtobrutinib是非共價可逆BTK抑制劑，它與BTK結(jié)合不依賴與C481位點，而是通過與BTK蛋白產(chǎn)生氫鍵結(jié)合，因此不受突變影響，從而降低耐藥性的發(fā)生。臨床試驗顯示，Pirtobrutinib治療既往接受過共價BTK抑制劑患者的總體緩解率達到50%，其中13%的患者達到完全緩解。圖3 非共價BTK抑制劑不與C481結(jié)合目前，Pirtobrutinib在中國的III期臨床也已開啟。此前信達生物與禮來達成產(chǎn)品授權(quán)，獲得未來Pirtobrutinib在中國大陸商業(yè)化權(quán)利的優(yōu)先談判權(quán)。除了禮來，還有至少4款非共價BTK抑制劑進入臨床試驗階段，其中羅氏的Fenebrutinib和默沙東的MK-1026（ARQ 531）進展最快，分別處于臨床III期和II期。第一代BTK抑制劑的出現(xiàn)，成就了500億“藥王”伊布替尼；第二代BTK抑制劑的上市，撐起了國內(nèi)兩家“A+H”上市公司……隨著更多第三代BTK抑制劑以及BTK PROTAC的到來，又能給市場帶來什么樣的驚喜，值得持續(xù)關(guān)注。
參考資料：
1.諾誠健華、百濟神州招股書、公告
2.《Focus|BTK抑制劑，方興未艾》，肽研社,2023-01
3.《綜述分享|BTK抑制劑-共價與非共價的岔路口》，DeDrug，2022-03-30
4.《諾誠健華、百濟獲新適應(yīng)證，國內(nèi)BTK抑制劑市場“三國殺”變“打麻將”》，界面新聞，2023-05-09
來源于藥智網(wǎng) ，作者陳正青
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