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中國創(chuàng)新藥步入“商業(yè)化為王”的新階段，創(chuàng)新藥故事的落腳點回歸到商業(yè)盈利能力上。隨著2023年Q1季報的陸續(xù)發(fā)布，國內(nèi)創(chuàng)新藥賽道將迎來重要標(biāo)志的里程碑事件。一直霸占創(chuàng)新藥收入“一哥”位置的恒瑞，將迎來百濟(jì)神州的全線沖擊。2022年，預(yù)計百濟(jì)神州與恒瑞醫(yī)藥創(chuàng)新藥收入的差距將在20億元以內(nèi)。若按照2023年Q1的增速核算，百濟(jì)神州有很大概率在2023年實現(xiàn)超越。而創(chuàng)造增速爆量的核心引擎，正式具備“Best in class”潛力的BTK抑制劑澤布替尼。而自從2012年百濟(jì)神州的BTK抑制劑的正式立項算起，已經(jīng)10年有余。1993年，Bruton酪氨酸激酶（BTK）被發(fā)現(xiàn)，作為B細(xì)胞受體信號通路中的關(guān)鍵激酶，具備治療血液瘤的巨大潛力。2013年，全球第一款BTK抑制劑伊布替尼重磅來襲，首次獲FDA批準(zhǔn)上市。它的出現(xiàn)為血液腫瘤帶來了革命性的進(jìn)展，使B細(xì)胞惡性腫瘤患者治療成功進(jìn)入無化療時代。伊布替尼臨床的驗證也帶來了市場的認(rèn)可。上市第二年，即突破10億美元，晉升為新一代“重磅炸彈”。2015年，艾伯維斥資210億美元重金收購Pharmacyclics，獲得了伊布替尼在美國市場的商業(yè)化權(quán)利，創(chuàng)造了當(dāng)時投資并購的佳話。艾伯維的強(qiáng)勢入局，攪動了BTK抑制劑的研發(fā)格局。阿斯利康、吉利德、小野制藥、禮來紛紛加碼，國內(nèi)企業(yè)百濟(jì)神州、諾誠健華發(fā)起沖鋒。截止2023年，全球共有6款BTK抑制劑獲批上市。分別為強(qiáng)生/艾伯維的伊布替尼、阿斯利康的阿卡替尼、百濟(jì)神州的澤布替尼、吉利德/小野制藥的tirabrutinib、諾誠健華的奧布替尼、禮來的pirtobrutinib。Pirtobrutinib在2023年獲得FDA加速批準(zhǔn)，是首個獲批上市的可逆非共價BTK抑制劑，具有克服耐藥性的潛力。6款BTK抑制劑中，3款已在中國上市。分別是艾伯維和強(qiáng)生的伊布替尼、百濟(jì)神州的澤布替尼和諾誠健華的奧布替尼，均被納入醫(yī)保目錄。在伊布替尼的強(qiáng)勢帶動下，全球BTK抑制劑市場在2022年已超過110億美元。依靠著先發(fā)上市的優(yōu)勢，強(qiáng)生/艾伯維賺的盆滿缽滿。阿卡替尼、澤布替尼上市后也不甘示弱，以每年翻一番的態(tài)勢“虎口奪食”。
“打江山容易，守江山難”，這句話形容伊布替尼特別貼切。2022年12月13日，因為臨床獲益不佳，強(qiáng)生撤回了伊布替尼聯(lián)合苯達(dá)莫司汀與利妥昔單抗一線治療套細(xì)胞淋巴瘤（MCL）在歐洲的新適應(yīng)癥上市申請；2023年4月6日，因為同樣的原因，艾伯維和強(qiáng)生聯(lián)合宣布，計劃在美國自愿撤回伊布替尼的兩項適應(yīng)癥批準(zhǔn)。與強(qiáng)生/艾伯維擴(kuò)充江山不斷碰壁形成鮮明對比的是，百濟(jì)神州的澤布替尼表現(xiàn)持續(xù)亮眼。在復(fù)發(fā)或難治性慢性淋巴細(xì)胞白血?。–LL）或小淋巴細(xì)胞淋巴瘤（SLL）患者身上，澤布替尼在關(guān)鍵療效指標(biāo)和安全性方面顯示出雙重優(yōu)效性。這也是目前全球首個且唯一一款對比伊布替尼，取得PFS與ORR雙重優(yōu)效性的BTK抑制劑。強(qiáng)生/艾伯維的退出，百濟(jì)神州的進(jìn)擊，讓澤布替尼開始逐步獨占細(xì)分適應(yīng)癥的市場，也帶來了澤布替尼的海外市場快速放量。伊布替尼的“first in class”,一度貢獻(xiàn)了510億美元的銷售神話，而澤布替尼展現(xiàn)出成為新一代BTK抑制劑藥王的潛力，又將分配多少杯羹？根據(jù)弗若斯特沙利文分析，全球BTK抑制劑的市場規(guī)模將以22.7%的年復(fù)合增長率達(dá)到200億美元。若樂觀估計，澤布替尼按照過往2年的銷售增速，則有望在2025年超越伊布替尼，獲得至少一半以上的市場份額。若平淡估計，澤布替尼在2025年占據(jù)全球10%的市場份額，則銷售業(yè)績貢獻(xiàn)達(dá)到25億美元，折合人民幣170億元，單品的銷售收入就有望問鼎“中國創(chuàng)新藥之王”。
圖2 全球BTK抑制劑市場規(guī)模預(yù)測但是，藥王之路并不是那么好走的，每一個藥王稱霸的路上，必然是“一將功成萬骨枯”。據(jù)藥智數(shù)據(jù)不完全統(tǒng)計，全球已有近100家企業(yè)布局BTK抑制劑，涉及140余個研發(fā)項目，有38個項目已步入臨床階段。ACEA Biosciencesde的abivertinib已提交上市申請，Principia Biopharma的rilzabrutinib、默沙東的evobrutinib、賽諾菲的tolebrutinib、羅氏的fenebrutinib以及諾華的remibrutinib五款藥物已進(jìn)入臨床三期階段，距離上市越來越近。這些新上市的BTK抑制劑們，也會對BTK的江山虎視眈眈。
中國的創(chuàng)新藥已經(jīng)經(jīng)歷了國產(chǎn)新藥的元年，license-out的元年。下一個元年將會是什么？大概是“Best in class”的元年。Best in class是一家創(chuàng)新藥藥企科技轉(zhuǎn)化能力的集中體現(xiàn)。而百濟(jì)神州，則在澤布替尼中望見星辰大海的雛形。真正的星辰大海，還需要實現(xiàn)“First in class”的突破以及“銷售藥王”的突破。創(chuàng)新藥的世界，殘酷又美麗。作為一家企業(yè)，盈利始終是核心特征。等到盈利到來的那一天，百濟(jì)神州的星辰大海就觸手可及。目前，百濟(jì)神州有28款處于臨床研究階段的管線產(chǎn)品，超過50項臨床前研究項目，產(chǎn)品研發(fā)管線涵蓋了小分子藥、單抗、雙抗、ADC等多種類型。其中，與合作伙伴共同開發(fā)的超過20款管線產(chǎn)品，多款產(chǎn)品處在全球競爭格局第一梯隊的前列。特別是在腫瘤領(lǐng)域，持續(xù)構(gòu)造“同類首創(chuàng)”、“同類最優(yōu)”的競爭優(yōu)勢。預(yù)計在2023-2025年間，百濟(jì)神州在腫瘤領(lǐng)域?qū)崿F(xiàn)“收獲期”。后續(xù)那些子彈會成為下一個澤布替尼？我們拭目以待。表1 百濟(jì)神州處于臨床研究階段的腫瘤藥物管線情況
創(chuàng)新藥的成功屬于少數(shù)人，每一個“藥王”的誕生，都要經(jīng)過臨床和市場的雙重驗證。從引進(jìn)、合作開發(fā)，到自主開發(fā)，再到技術(shù)、產(chǎn)品輸出，然后實現(xiàn)商業(yè)回報的豐收，中國的創(chuàng)新藥企正在一步一腳印。百濟(jì)神州通過BTK抑制劑開始問鼎國內(nèi)創(chuàng)新藥一哥，后續(xù)是否有可能在國內(nèi)第一梯隊沖擊全球big pharm？在這個始終是創(chuàng)新為王的時代，讓我們共同期待。
