以下文章來源于：藥智頭條，作者趙言午
就在“看客”們翹首以盼恒瑞業(yè)績的同時，上周，恒瑞卻迎來了其中美雙否的消息！
近一年以來，恒瑞變身公告達人，超過80多個藥品研發(fā)相關公告，包括獲批上市/臨床/突破性認定等利好消息，但總是“利好不間斷，市場不賣賬”。
有意思的是，這次新藥未獲批的不利消息，不僅沒引起股價大跌，反而在當天并未遭敏銳的資本市場拋棄，且小幅上漲，近幾日走勢反而止住了前期的下跌趨勢，壞消息成了支撐股價的“香餑餑”，難道是利空出盡是利好？其實讓筆者來說，這是喂給恒瑞醫(yī)藥的“一劑猛藥”，正好給恒瑞醫(yī)藥在創(chuàng)新路上的“發(fā)燒”清熱去火。
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仿制也好，創(chuàng)新也罷，歸根到底，還得靠業(yè)績說服悠悠眾口，但若是因創(chuàng)新轉型而付出的業(yè)績下滑代價，也可權當甜蜜的負擔，然而代價的付出，換來的卻是“苦果”，新藥普那布林用于聯(lián)合聚乙二醇化重組人粒細胞刺激因子治療成年非髓性惡性腫瘤化療引起的中性粒細胞減少癥(CIN)的上市申請，國家NMPA未予批準。
普那布林是人工合成的新化學實體，通過激活免疫防御蛋白鳥嘌呤核苷酸交換因子（GEF-H1），加速樹突狀細胞（DC細胞）的成熟及促進抗原呈遞，直接激活T細胞來殺死腫瘤細胞。
圖片來源：萬春生物官網(wǎng) 作為恒瑞醫(yī)藥為數(shù)不多的lisence in產品，普那布林曾是恒瑞醫(yī)藥最看重的創(chuàng)新藥。 2021年8月恒瑞醫(yī)藥以高達13億的首付款和里程碑款，才僅拿下了與大連萬春在大中華地區(qū)聯(lián)合開發(fā)及獨家商業(yè)化的權益，另外再花1億也只能保證持有大連萬春不低于2.5%的股份，而當時大連萬春注冊資本僅0.85億，截至2020年12月底資產僅1.81億，負債就有0.41億，且2020年營收為零。要知道恒瑞醫(yī)藥自主研發(fā)上市的12款創(chuàng)新藥中，截至獲批時研發(fā)投入最多的是2018年8月有條件獲批的馬來酸吡咯替尼也才5.56億。 數(shù)據(jù)來源：恒瑞醫(yī)藥公告、藥智數(shù)據(jù) 被恒瑞醫(yī)藥如此看重的普那布林，其實在2021年12月上市申請就被美國FDA否決過，美國FDA明確指出僅一個注冊臨床研究的數(shù)據(jù)不足以充分證實臨床價值，還需第二個對照注冊臨床研究提供充分證據(jù)支持關于預防化療引起的中性粒細胞減少癥的NDA。 有猜測可能是因為人種差異問題導致美國FDA不予批準，因為研究106的II期和III期臨床試驗的患者大多來自中國和烏克蘭，那么是否意味著國內獲批可能性就更大。 然而一年多過去，國家NMPA的這盆水比美國FDA更涼，算是徹底將恒瑞醫(yī)藥的“心”澆的涼透了。 轉型從上頭到上火 靠仿制藥起家且做大做強的恒瑞醫(yī)藥，“頭腦”其實還算清醒，轉型謀劃早已“上頭”，2003年就自研并臨床了新藥艾瑞昔布，準確的說，那時恒瑞醫(yī)藥的創(chuàng)新轉型，其實是對未來的自救，從時間上算，正好趕上集采到來時化解壓力。 從創(chuàng)新藥獲批數(shù)量上說，恒瑞醫(yī)藥其實也挺有成就，截至目前，已有13款新藥獲批上市，值得關注的是，其中12款都是自研產品，難道是恒瑞醫(yī)藥研發(fā)能力很強嗎？ 在筆者看來，恒瑞醫(yī)藥的創(chuàng)新研發(fā)選擇了一條“常人”不走的路，或許是因為仿制藥的自信，在“玩”創(chuàng)新藥時就免不了仿制藥的思路，縱觀恒瑞醫(yī)藥自研上市的12款新藥，絕大部分雖名頭響，但在研發(fā)獲批前總有不自主的去考慮已上市同類產品的市場價值，頗有“哪個藥銷量好就仿哪個”的思路。 12款新藥中銷量最高的硫培非格司亭，Amgen早在1991年2月就經(jīng)美國FDA獲批上市了全球首個重組人粒細胞刺激因子非格司亭，并在2002年推出長效劑型培非格司亭，在恒瑞醫(yī)藥的硫培非格司亭獲批前的2017年，培非格司亭全球銷售額為47.6億美元；最近剛獲批的阿得貝利單抗，國外有同類產品Atezolizumab、Avelumab和Durvalumab，其中Atezolizumab和Durvalumab已在國內獲批，Atezolizumab、Avelumab和Durvalumab全球2021年總銷售額合計為67億美元。在做產品前，恒瑞醫(yī)藥似乎看的雖然也是市場，但看的確是否有同類產品，他們咋樣，銷量還行咱就上。 其次，恒瑞醫(yī)藥在創(chuàng)新藥的投入上秉承了“雞蛋不能在同一個籃子里”，哪里可能有“礦”就去“挖”上幾鍬。據(jù)2021年年報顯示，恒瑞醫(yī)藥在研管線產品達65個，臨床項目達122個，這還不含當時已獲批的7個新藥的47個適應癥臨床項目。 管線涉及腫瘤、糖尿病、免疫、心血管、感染、眼科等多個領域，就連治療近視也要去薅上一把，2021年6月用于延緩兒童近視的HR19034滴眼液臨床獲批。要知道興齊眼藥早在2019年就獲批院內制劑，還有極目生物、兆科眼科、歐康維視等國內藥企均走在前列，眼科弱勢的恒瑞醫(yī)藥在已lisence in用于干眼癥的2款產品后，本就被眾多新藥管線包圍，還要再投入精力研發(fā)近視用藥，不由得讓筆者想到猴子撿芝麻和西瓜的故事。 同樣作為創(chuàng)新藥“大拿”的百濟神州，據(jù)2021年年報顯示，為超30種藥物和候選藥物執(zhí)行90多項目正在進行或已計劃臨床試驗，其中，除了獲批的3款自研產品外，還有處于臨床的自研產品9個，及22個lisence in產品。 相比之下，恒瑞醫(yī)藥的創(chuàng)新轉型又有了第三個特點，就是“悶頭”搞自己的，就連全球TOP10藥企也是lisence in/out不斷，就在3月13日，輝瑞還以430億美元收購了ADC龍頭Seagen，為的就是Seagen的ADC管線產品，然而恒瑞醫(yī)藥甚少出手，在如今的創(chuàng)新藥“朋友圈”，自己“悶頭閉關”確實不可取。 或許導致這一切的，除了夾雜有仿制藥思路外，還有“如果還是做仿制藥，那可能明天一個集采就歸零了”的急切心理，導致了創(chuàng)新轉型從“上頭”到“上火”。 化零為整輕裝上陣 遭受了“猛藥”的“去火”治療，恒瑞醫(yī)藥此刻該頭腦清醒了，創(chuàng)新要繼續(xù)，但不能“頭腦發(fā)熱”，見到“羊毛”就想薅的盲目發(fā)展和投資。 筆者在《恒瑞醫(yī)藥可以喘口氣了嗎》中分析了恒瑞醫(yī)藥現(xiàn)在所面臨的國家集采環(huán)境，總體來說，恒瑞醫(yī)藥已逐漸走出前幾批集采陰影，再加上此次的第八批國家集采無論中標與否都無影響，現(xiàn)在正是奮力一搏的時機。 首當其沖的就是要對現(xiàn)有管線進行調整，就連李嘉誠旗下的和黃醫(yī)藥，在4個月前也根據(jù)形勢做出了專注于取得后期管線監(jiān)管批準的新戰(zhàn)略，恒瑞醫(yī)藥面對龐大繁雜的管線布局，在“金”力有限的情況下，先撿“芝麻”或“西瓜”，豈不事半功倍。 而且在重點產品的選擇上，必要時需要“梭哈冒險”精神，就拿被中美雙否的普那布林來說，作為First-in-Class免疫抗腫瘤藥物，盡管在臨床試驗中，萬春生物的臨床數(shù)據(jù)和試驗程序受到外界詬病，但2020年9月先后獲中美兩地在預防CIN領域的“突破性療法”雙認定，2021年，CIN適應癥NDA申請又先后獲中美兩地授予“優(yōu)先審評”資格，也足以說明普那布林的獨特的機制價值。 此次國內的不被獲批，也將導致萬春生物股價或再次出現(xiàn)新一輪的下跌，甚至比之前被美國FDA拒絕后更低。 圖片來源：東方財富網(wǎng) 據(jù)恒瑞醫(yī)藥公告顯示，截至目前其尚未開展任何關于普那布林的臨床研究，是否可以乘此“低谷”，收購也好，獲取也罷，自己主導開發(fā)普那布林作用機制，“富貴險中求”，就算再次失敗，在筆者看來，也比將錢花在即使能夠成功研發(fā)出延緩兒童近視的滴眼液上要有價值的多。 難道默沙東當初不愿意花超過400億美元價格收購的Seagen，就值得輝瑞超過起初設想價位300億美元，最終以430億美收購嗎，輝瑞認為在ADC上值得冒此一險。 套用一句老話，失敗是成功之母，更何況轉型哪有那么簡單的一帆風順，重金下注的新藥被國內否決的壞消息，也沒讓恒瑞醫(yī)藥股價向下，或許正是資本的敏銳，也看出了恒瑞醫(yī)藥經(jīng)歷了創(chuàng)新“雷區(qū)”，早已不再是原來的恒瑞。 參考資料來源： · 藥智網(wǎng)《普那布林的得意與失意——萬春醫(yī)藥啟示錄》 · 恒瑞醫(yī)藥年報及公告
