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9月9日，一番等待后，國產(chǎn)基因測序儀龍頭企業(yè)華大智造正式登陸上交所科創(chuàng)板，定價87.18元，開盤大漲超22%，市值超400億元。
但實際上，對于投資機構(gòu)而言，做出投資這樣一家高端儀器廠商的決定并不容易。
IDG資本的項目負責人告訴動脈網(wǎng)，2019年，華大基因創(chuàng)始人汪建帶隊前來拜訪，一張PPT讓他印象深刻。在這次交流中，汪建從微觀尺度切入，從DNA、RNA談到蛋白、胚胎，從新生兒談到老年，從分子談到細胞，再到器官、個體的生老病死，去講生命科學工具開發(fā)的必要，以及對中國掌控這些工具對生命科學技術(shù)行業(yè)發(fā)展的重要性，“原本一個小時的午餐會，延長到近3小時?！?/span>
隨后，IDG團隊開始系統(tǒng)研判華大智造的可行性。在這個融資案上，他們的訪談量是往常項目的3~4倍，不僅訪談了華大智造的高管、下游客戶、競爭對手、海內(nèi)外專家，以及韓國、西班牙、印度等其他分布在全球的華大代理商和客戶。團隊最終得出的研究結(jié)論是，華大智造的產(chǎn)品非?？煽浚宜麄兊膶＠Ｗo也做得非常好?！拔覀冇纱伺袛嗳A大未來肯定能在海外市場有突飛猛進的發(fā)展?！边@位負責人表示。
成立以來，華大智造快速推出的一系列自主研發(fā)基因測序儀，在巨頭們構(gòu)建的知識產(chǎn)權(quán)壁壘之下，逐步打破進口品牌在基因科技產(chǎn)業(yè)鏈上游的長期壟斷，也被視為生命科學工具這一頂尖科技領(lǐng)域的國貨之光，更迭代出實驗室自動化業(yè)務板塊，帶來穩(wěn)定的營收增長。
上市以后的華大智造，無疑將具備更強的資本實力和更大的品牌影響力，它會如何攪動全球的基因市場格局，顯然更值得期待。
基因測序的下游應用， 是一片廣闊藍海
基因測序，是當前前沿科學和臨床應用中最受矚目的創(chuàng)新技術(shù)之一，更是一項盛產(chǎn)黃金賽道的技術(shù)。
具體而言，基因測序是指通過測序設(shè)備對DNA的堿基排列順序進行測定，來解讀DNA的遺傳密碼，為生命科學研究、臨床診斷與治療等提供指導的過程。
在人類的基因序列之上，包含著大量與人類的疾病、健康相關(guān)的關(guān)鍵信息。比如，1號染色體所包含2057個基因如果出現(xiàn)異常時，可能引發(fā)包括帕金森氏癥、老年癡呆癥、智障和癌癥等超過350多種疾病，3號染色體上的1080個基因與人的嗅覺、炎癥過程及腎癌中最高發(fā)的腎透明細胞癌密切相關(guān)，而21號染色體的變異，則可能導致人類最常見的染色體疾病，即唐氏綜合征。
正因如此，基因測序技術(shù)得以快速推廣和迭代，在極短的時間內(nèi)形成了以基因測序儀及其耗材為上游、測序與數(shù)據(jù)服務為中游，科研和臨床場景應用為下游的龐大產(chǎn)業(yè)鏈。據(jù)Illumina預測，全球基因檢測市場容量超200億美元。
現(xiàn)階段，基因測序最主要的下游應用場景是臨床檢測和科研服務。其中，直接服務臨床的基因測序項目是主流，催生出多個百億級甚至千億級的應用市場。具體而言，生育和腫瘤，是臨床基因測序應用最為成熟，也最為廣泛的兩大場景。
首先來看生育。這個應用場景中，最核心的產(chǎn)品是無創(chuàng)產(chǎn)前檢測，即胎兒染色體非整倍體無創(chuàng)基因檢測。這是針對胎兒染色體異常的產(chǎn)前檢測技術(shù)的一次重大突破，也是二代測序技術(shù)在臨床應用之上的首次產(chǎn)品化嘗試。這種產(chǎn)品會對孕婦血液中的胎兒游離DNA進行測序，幫助臨床醫(yī)生和患者，提前研判胎兒是否患有染色體非整倍體相關(guān)疾病。
除此之外，基因測序技術(shù)在生育場景中的應用也在不斷延伸。比如在輔助生殖中的應用，在體外受精形成的胚胎植入子宮前，對其進行遺傳學篩查，選擇沒有染色體異常的胚胎植入母體，從而提升試管嬰兒的妊娠成功率。
其次是在腫瘤中的應用。與腫瘤全生命周期相關(guān)的各個精準診療場景，是二代測序臨床應用最火熱的紅海，也是最廣闊的藍海。具體而言，腫瘤基因測序應用包括伴隨診斷、早診早篩、復發(fā)監(jiān)測等多個場景。相比傳統(tǒng)的臨床篩查或者診斷手段，二代測序技術(shù)最大的優(yōu)點在于更高的精準度，能夠捕捉更細微的變化和差別。
其中，伴隨診斷是腫瘤治療進入靶向、免疫的精準化階段后的重要產(chǎn)物。比如，以PD-1/PD-L1類藥物為代表的腫瘤免疫治療取得了較傳統(tǒng)療法更為出色的臨床效果，但只有約20%~40%的患者對免疫治療具有應答，這就需要用到伴隨診斷。在這個過程中，基于二代測序的腫瘤伴隨診斷，能夠一次性針對基因組特定區(qū)域進行檢測，更快地發(fā)現(xiàn)復雜變異，為臨床診療方案提供更精準的解決方案。
早診早篩和復發(fā)監(jiān)測是二代測序技術(shù)在腫瘤診療場景中更新的應用領(lǐng)域，各家的商業(yè)化和產(chǎn)品化探索方興未艾。對于早期或潛在的腫瘤患者，通過對以ctDNA甲基化為代表的生物標記物進行測定，可以無創(chuàng)地及早發(fā)現(xiàn)病變，并啟動隨訪和干預。對于術(shù)后腫瘤病人而言，長期有效的疾病進展監(jiān)測尤為關(guān)鍵，而現(xiàn)有方式靈敏度和特異性弱、前瞻性預警提示作用差。相比而言，ctDNA等生物標記物半衰期短、敏感性強，能夠?qū)崟r反映腫瘤動態(tài)變化，正在越來越多地應用于臨床實踐。
據(jù)Frost & Sullivan分析，國內(nèi)腫瘤二代測序應用市場規(guī)模已由2016年的7億元至增至2021年的41億元，復合年增長率高達41.1%。預計到2025年和2030年，這一市場的規(guī)模將分別達到149億元和491億元，持續(xù)呈現(xiàn)快速增長態(tài)勢。
除此之外，在整個基因測序技術(shù)的應用市場中，服務科研機構(gòu)、藥企、CRO公司、第三方實驗室等用戶的科研服務占據(jù)3成左右市場。這個市場競爭異常激烈，但作為生命科學研究的剛性需求，國家層面也不斷加大投入，整個服務市場一直維持穩(wěn)定增長。與此同時，基因測序技術(shù)也正相繼被應用于司法鑒定、環(huán)境污染治理、生物多樣性保護、農(nóng)牧業(yè)育種等多個領(lǐng)域。
成本，仍是基因測序應用的掣肘
過去的數(shù)年間，基因測序產(chǎn)業(yè)鏈中游和下游的需求持續(xù)激增，讓基因測序儀成生命科學領(lǐng)域中最炙手可熱的工具。與此同時，這種復雜而高端的設(shè)備，也在人們嘗試降低基因測序技術(shù)應用成本的努力中，越發(fā)凸顯得掣肘。
基因測序價格很高，無論對于科學工作者還是臨床醫(yī)生、患者而言，都是如此。這其中，有著客觀和主觀兩重原因。
客觀層面，基因測序這件事本身就很貴。一方面，人類的基因組數(shù)據(jù)龐大而繁雜，對它們進行完整的測序和分析，是一項難度極大的工作。這個數(shù)據(jù)體系中包含遺傳圖譜、序列圖譜、轉(zhuǎn)錄圖譜，分別對應著6000多個遺傳基因區(qū)域、5.2萬多個DNA片段。人類直到2003年，才完成了人類基因組圖譜的繪制，這項工作歷時13年、耗資30多億，由6個國家的科學家通力合作完成。
另一方面，人們廣泛應用基因測序這項技術(shù)的時間并不長，基因測序儀本身也還處于從精英設(shè)備向大眾設(shè)備過渡的過程中。發(fā)展至今，根據(jù)原理不同，主流的測序技術(shù)已經(jīng)衍生出4大類，即人們熟知的第一代測序（Sanger法）、第二代測序（NGS）、第三代測序（SMRT單分子實時測序）、第四代測序（納米孔技術(shù)）。
盡管它們在名稱的使用上劃分了代際，但這幾種基因測序技術(shù)之間并沒有完全替代，四代基因測序技術(shù)之間，各有其優(yōu)劣。比如，Sanger法測序的準確率很高，但通量非常小，從而耗時很長，二代測序技術(shù)通量很高，但讀長很短，可能忽略一些復雜變異，三代和四代測序的讀長很長，拓展了基因測序技術(shù)的應用疆界，但準確性仍有待提升?？傮w而言，每一代基因測序技術(shù)都還處于自身優(yōu)化迭代中，都還對操作者的專業(yè)素養(yǎng)提出了很高要求。當然，二代測序技術(shù)當前應用范圍最廣。
基因測序價貴的主觀原因，則主要源于其由巨頭高度壟斷的市場格局。在很長一段時間里，全球基因測序儀市場被Illumina、Life Technologies（2012 年被Thermo Fisher收購）和Roche 3家公司所壟斷，其中又以Illumina的市場份額最大。數(shù)據(jù)顯示，借勢HiSeq系列基因測序儀的不斷升級和推廣，Illumina繼續(xù)蠶食剩余的市場份額，逐漸形成了一家獨大的局面。自2016年開始，Illumina所提供的基因測序儀和配套試劑占據(jù)了全球基因測序市場超8成的份額。
因此，在基因測序儀本身的采購中，中游和下游的廠商很難有溢價空間。更為致命的是，壟斷了基因測序儀市場的進口品牌，對每次開機都會用到的配套試劑，壟斷基因測序儀廠商傾向于不斷抬高配套試劑價格，來實現(xiàn)收入最大化。當初的華大基因，也深諳其中苦楚，才產(chǎn)生了自主開發(fā)基因測序儀的想法，從而有了華大智造。
但打破壟斷并不容易。據(jù)華大智造的早期投資機構(gòu)IDG資本介紹，除了芯片、試劑及相關(guān)測序方法的專利外，基因測序儀真正落地，還需要化學、光機電等多重技術(shù)的跨界融合，它是復雜程度、集合程度比較高的一個科學儀器，對企業(yè)的綜合技術(shù)能力要求極高，這也是全球只有寥寥數(shù)家基因測序儀量產(chǎn)廠家的原因。
實際上，汪建從一開始就深知基因測序儀國產(chǎn)化的高難度。他曾對IDG資本表示，希望有一家機構(gòu)能目光更長遠地和華大一起做這件事?！耙驗樯茖W工具的自主研發(fā)道路勢必不容易，需要投資機構(gòu)長期耐心的投入和堅定的支持，但一旦做成以后，對整個中國生物技術(shù)產(chǎn)業(yè)、乃至對世界生命科學發(fā)展的影響都很大，可以創(chuàng)造巨大的社會價值?！?/span>
如今，隨著華大智造登陸資本市場，越來越多適應不同應用場景的基因測序儀相繼上市，或?qū)⒏淖冞@種因為供給單一造成的成本掣肘，基因測序中下游的市場格局，也將發(fā)生變革。動脈網(wǎng)此前了解到，在國內(nèi)，越來越多的基因測序服務商開始使用進口和國產(chǎn)的雙平臺來提升效率，而在基因測序服務本地化、院內(nèi)化的過程中，配套測序儀的選擇，更是從一開始就在深刻影響未來的走向。
華大智造的贏面有多大？
有一個事實是，華大智造上市在全球基因測序儀市場的占有率并不高。
數(shù)據(jù)顯示，2019年全球測序行業(yè)上游市場規(guī)模約41.38億美元，Illumina的市場占有率約為74.1%，相關(guān)業(yè)務收入為30.68億美元，Thermo Fisher的市場占有率約為13.6%，相關(guān)業(yè)務收入為5.63億美元，而華大智造的相關(guān)收入約1.45億美元，僅占全球測序行業(yè)上游市場份額的3.5%。根據(jù)招股說明書，2021年，華大智造的基因測序儀業(yè)務板塊收入較2019年只是微漲，可以推斷其市場地位并沒有發(fā)生根本改變。
