近日，合全藥業(yè)高級主任、流動化學技術平臺負責人楊洪偉博士接受DCAT（Drug, Chemical & Associated Technologies Association）主編Patricia Van Arnum采訪，并基于ICH Q13剖析連續(xù)化生產(chǎn)的發(fā)展及趨勢。以下為編譯內(nèi)容：創(chuàng)新技術驅動行業(yè)發(fā)展，不少業(yè)界的觀點認為連續(xù)化生產(chǎn)（continuous process）相比傳統(tǒng)間歇生產(chǎn)（batch manufacturing）更有可能解決原料藥開發(fā)中的效率及靈活性方面的挑戰(zhàn)，從而被備受關注。2002年，美國FDA發(fā)布Pharmaceutical Current Good Manufacturing Practices for the 21st Century，倡議制藥行業(yè)基于科學和風險控制的角度采用創(chuàng)新制藥技術，鼓勵進行質量源于設計（QbD）研究以及新技術應用，如過程分析技術（PAT）、連續(xù)化生產(chǎn)等，以此促進制藥現(xiàn)代化和提高藥品質量。藥監(jiān)機構的支持對創(chuàng)新技術的應用有顯著的推動作用，但連續(xù)化生產(chǎn)的應用普及卻有待進一步提升。目前行業(yè)內(nèi)主要以傳統(tǒng)間歇生產(chǎn)模式進行原料藥生產(chǎn)，連續(xù)化生產(chǎn)技術若要進一步發(fā)展離不開各企業(yè)在儀器設備、分析技術（如PAT）、生產(chǎn)技術培訓等方面加大投入。總體來說，具備改善工藝、提升產(chǎn)品質量和滿足個性化開發(fā)需求特點的連續(xù)化生產(chǎn)工藝，生物制藥企業(yè)對其關注熱度不減。ICH正在制定的Q13, Continuous Manufacturing of Drug Substances and Drug Products指南，對連續(xù)化生產(chǎn)的發(fā)展具有重要推動作用。2018年，ICH首次批準制定關于連續(xù)化生產(chǎn)的指南，計劃于2021年完成草案并公開征求意見，并于2022年11月發(fā)布。ICH Q13旨在解決幾個主要問題（見圖1）：■ 協(xié)調統(tǒng)一關鍵技術和監(jiān)管因素，包括某些專門針對連續(xù)化生產(chǎn)的cGMP要素；■ 推動藥品生產(chǎn)的靈活性，促進連續(xù)化生產(chǎn)在原料藥和制劑工藝開發(fā)領域的應用，并用于小分子或蛋白制品的全新及現(xiàn)有療法開發(fā)；■ 為行業(yè)和監(jiān)管機構提供指導，說明應用連續(xù)化工藝進行原料藥和制劑的研發(fā)及生產(chǎn)的監(jiān)管期望；概括地講ICH Q13將解決：連續(xù)化生產(chǎn)的相關定義及法規(guī)指導、關鍵的科學方法、以及法規(guī)期望（詳見圖2）。ICH Q13的實施情況將視ICH組織內(nèi)各監(jiān)管機構對指南的采納情況而定。2019年FDA發(fā)布連續(xù)化生產(chǎn)的質量考量草案（Quality Considerations for Continuous Manufacturing），明確了關鍵的質量考量因素，并就基于連續(xù)化工藝進行開發(fā)生產(chǎn)的小分子口服固體藥物的NDA/ANDA申請，以及補充NDA/ANDA申請，提供明確的關鍵質量因素考量并給出建議。該草案一定程度詮釋了FDA目前對連續(xù)化生產(chǎn)的考量，并從監(jiān)管角度給出實際應用層面可能遇到的問題及意見。比如，一些企業(yè)擔心使用新的連續(xù)化生產(chǎn)技術會影響FDA審評藥品的時間，以及從間歇生產(chǎn)變更為連續(xù)化生產(chǎn)時的監(jiān)管風險及要點等。目前FDA也正在參與ICH Q13指南制定，其關于連續(xù)化生產(chǎn)的最終指南目前也仍在考慮中，預計發(fā)布時間不早于ICH Q13發(fā)布。連續(xù)化生產(chǎn)應用場景：小分子原料藥工藝開發(fā)與生產(chǎn)為更直觀地了解該技術在工業(yè)界的發(fā)展，合全藥業(yè)高級主任、流動化學技術平臺負責人楊洪偉博士分享了來自工業(yè)界的觀點。Patricia Van Arnum：根據(jù)你的經(jīng)驗，制藥公司通常會將連續(xù)化生產(chǎn)應用于哪些類型項目？主要是新藥項目，還是現(xiàn)有產(chǎn)品？應用該技術的公司數(shù)量如何，它們是傾向于小批量項目還是潛在的大規(guī)模項目？楊洪偉博士：目前，制藥公司主要把連續(xù)化生產(chǎn)作為現(xiàn)有生產(chǎn)的良好補充，并用于解決一些項目中的技術難題。主要的應用場景是放大在傳統(tǒng)間歇生產(chǎn)模式下具有顯著安全風險的反應，例如涉及劇毒或爆炸性試劑/中間體的反應。也有一些藥企會借助連續(xù)化生產(chǎn)實現(xiàn)新的工藝窗口，比如應用在一些需要在高溫、高壓下進行但需采用低沸點溶劑的反應中。同時，制藥公司對于采用連續(xù)生產(chǎn)放大光化學、電化學等綠色化學反應也表現(xiàn)出極高的興趣。此外，連續(xù)化生產(chǎn)也被認為是降低API合成工藝放大效應的有效工具，尤其是涉及不穩(wěn)定的中間體或者產(chǎn)品的反應。目前連續(xù)化生產(chǎn)技術更多的應用于新藥。針對已經(jīng)上市的藥品，從傳統(tǒng)的間歇工藝轉變?yōu)檫B續(xù)生產(chǎn)將涉及注冊變更，不僅會產(chǎn)生額外的成本，而且需要針對工藝變更帶來的監(jiān)管層面的風險進行系統(tǒng)的評估，因此評估連續(xù)生產(chǎn)技術的應用會更為謹慎。至于項目的體量，合全大多數(shù)流動化學項目仍然處于早期階段，目前只需小批量生產(chǎn)支持毒理以及早期的臨床研究。不過項目管線中也有多個流動化學項目已經(jīng)從早期階段進入商業(yè)化階段，每年生產(chǎn)規(guī)模達數(shù)十噸級別。Patricia Van Arnum：從成本以及技術角度看，連續(xù)化生產(chǎn)/流動化學的潛在優(yōu)勢是什么？以及潛在挑戰(zhàn)是什么？楊洪偉博士：對于早期階段項目，流動化學的主要技術優(yōu)勢在于，能夠賦能某些采用傳統(tǒng)間歇模式不能進行生產(chǎn)或者具有顯著方法效應的反應，以快速供應毒理以及臨床試驗所需要的化合物，并避免由于需要重新設計合成路線而產(chǎn)生的額外成本。另外，連續(xù)生產(chǎn)設備占地面積小、可移動以及模塊化的特點，可以極大的加快原料藥生產(chǎn)工藝在不同工廠以及國家之間的轉移，從而提升原料藥供應鏈的穩(wěn)健性。成本角度考慮，早期階段由于開發(fā)流動化學工藝所需要的資源以及建設連續(xù)生產(chǎn)設施所需要的資金與時間投入，優(yōu)勢并不明顯。但隨著項目進入后期以及生產(chǎn)量增大，這些初期的投入將逐漸被應用連續(xù)化生產(chǎn)技術次數(shù)所帶來的收益所抵消，并最終體現(xiàn)相對于傳統(tǒng)間歇生產(chǎn)方式的成本優(yōu)勢。這些收益包括提高收率，降低昂貴試劑以及催化劑用量，提高產(chǎn)能，降低人力資源成本以及避免批次失敗等。潛在挑戰(zhàn)則可能源于技術和監(jiān)管方面。在技術層面，連續(xù)化生產(chǎn)對材料輸送系統(tǒng)的穩(wěn)健性要求極高，目前為止，仍然比較缺乏可以可靠處理特定種類物料（如固體、懸浮液、高粘性材料等）的進料系統(tǒng)。在監(jiān)管層面，雖然包括FDA、EMA都已經(jīng)相應發(fā)布了指導文件，但在實際項目中的實施經(jīng)驗仍比較有限，因此需要將實踐過程中獲得的新發(fā)現(xiàn)、新問題及時地與藥監(jiān)機構進行交流互動，以對指南中的內(nèi)容進行不斷的完善與更新。Patricia Van Arnum：行業(yè)內(nèi)原料藥生產(chǎn)模式仍是基于傳統(tǒng)間歇模式生產(chǎn)的，您如何看待現(xiàn)在和未來幾年內(nèi)連續(xù)化生產(chǎn)的發(fā)展？怎樣才能進一步推動連續(xù)化生產(chǎn)在行業(yè)中的應用？楊洪偉博士：短時間內(nèi)，原料藥的生產(chǎn)方式尚難以實現(xiàn)從傳統(tǒng)間歇生產(chǎn)模式向連續(xù)化生產(chǎn)模式的完全轉變。采用間歇模式與連續(xù)生產(chǎn)的復合方式更為現(xiàn)實，例如可以在特定的項目和單元操作模塊中應用連續(xù)化生產(chǎn)，以解決一些傳統(tǒng)間歇工藝無法解決的技術難題。隨著連續(xù)化生產(chǎn)設備和在線分析設備的進步，以及整個行業(yè)在連續(xù)生產(chǎn)領域經(jīng)驗的不斷積累，該創(chuàng)新技術將在藥品生產(chǎn)中發(fā)揮更大的作用。基于一體化全方位平臺性質，CDMO企業(yè)在推動連續(xù)化生產(chǎn)技術的應用方面將發(fā)揮重要作用。得益于豐富的經(jīng)驗，強大專業(yè)知識儲備，以及多樣化的客戶項目，面對不同合作伙伴的各類連續(xù)化生產(chǎn)項目時可以不斷積累專業(yè)經(jīng)驗，從而極大地提高連續(xù)生產(chǎn)工藝開發(fā)以及工藝轉移的效率。此外，CDMO企業(yè)豐富的項目組合可以保證連續(xù)生產(chǎn)設施的高利用率，使初期技術開發(fā)以及設備投資被不同客戶的項目所稀釋，從而減小單個客戶在原料藥生產(chǎn)中應用連續(xù)化生產(chǎn)的成本壓力，并且能夠將應用連續(xù)生產(chǎn)所帶來的成本優(yōu)勢前移至生產(chǎn)量小以及早期的項目，從而助力該創(chuàng)新技術在整個行業(yè)的推廣。
