免疫療法的興起給癌癥治療帶來(lái)了巨大進(jìn)步。目前的免疫療法主要集中于調(diào)節(jié)適應(yīng)性免疫，也就是激活T細(xì)胞和B細(xì)胞來(lái)對(duì)抗腫瘤細(xì)胞，例如免疫檢查點(diǎn)抑制劑就是針對(duì)腫瘤細(xì)胞和T細(xì)胞之間的相互作用。近日，同時(shí)發(fā)表在頂尖學(xué)術(shù)期刊《細(xì)胞》上的兩項(xiàng)研究，則突破性地展示了免疫系統(tǒng)中另一支抗癌力量。
人體的免疫系統(tǒng)包括先天免疫和適應(yīng)性免疫。當(dāng)細(xì)菌、病毒等病原體入侵時(shí)，先天免疫系統(tǒng)是第一道防線，快速提供初始反應(yīng)，并通過(guò)檢測(cè)與病原體相關(guān)的特定抗原，動(dòng)員適應(yīng)性免疫系統(tǒng)展開(kāi)防御。適應(yīng)性免疫系統(tǒng)的成員，如B細(xì)胞、T細(xì)胞，會(huì)對(duì)病原體產(chǎn)生持久的“免疫記憶”，因此下次遇到同樣的病原體，反應(yīng)速度就更快。
相比適應(yīng)性免疫，先天免疫系統(tǒng)過(guò)去一直被認(rèn)為缺少記憶。然而這一概念正在被打破。開(kāi)創(chuàng)性的例子來(lái)自卡介苗，這種疫苗原本用來(lái)讓適應(yīng)性免疫系統(tǒng)記住結(jié)核桿菌，但人們發(fā)現(xiàn)，它也會(huì)讓先天免疫系統(tǒng)得到“訓(xùn)練”，持續(xù)增強(qiáng)免疫應(yīng)答，從而對(duì)其他病毒引起的呼吸道感染等有預(yù)防作用。
除了抗感染，是否也能訓(xùn)練先天免疫細(xì)胞增強(qiáng)抗腫瘤的能力呢？此次兩項(xiàng)研究就聚焦這一點(diǎn)，提出了新型腫瘤免疫療法。
在第一項(xiàng)研究中，科學(xué)家們用一種叫作β-葡聚糖的化合物刺激先天免疫系統(tǒng)。β-葡聚糖是源自真菌的一種化合物，當(dāng)研究人員將其注射到小鼠體內(nèi)后，發(fā)現(xiàn)相比生理鹽水對(duì)照組，它可以讓此后注入小鼠體內(nèi)的黑色素瘤細(xì)胞增長(zhǎng)得比較慢，顯示出抗腫瘤活性。研究小組深入分析了其中的機(jī)制，發(fā)現(xiàn)先天免疫細(xì)胞中的中性粒細(xì)胞（ neutrophil）發(fā)揮了關(guān)鍵作用。這些細(xì)胞由骨髓中的造血干細(xì)胞分化產(chǎn)生。在受β-葡聚糖刺激的小鼠中，研究人員發(fā)現(xiàn)，骨髓造血干細(xì)胞會(huì)改變基因表達(dá)，從而偏向于制造出更多的中性粒細(xì)胞，尤其是與抗腫瘤活性相關(guān)的類型。把這些“免疫受訓(xùn)”小鼠的骨髓移植給沒(méi)受過(guò)治療的小鼠，能夠幫助后者產(chǎn)生有抗癌能力的中性粒細(xì)胞，表明這種“訓(xùn)練”有長(zhǎng)期的效果。
▲在β-葡聚糖的刺激下，骨髓細(xì)胞產(chǎn)生了更多針對(duì)腫瘤的中性粒細(xì)胞，它們可能會(huì)通過(guò)產(chǎn)生更多的活性氧（ROS）來(lái)殺死腫瘤（圖片來(lái)源：參考資料[1]）研究機(jī)構(gòu)的新聞稿指出，β-葡聚糖已經(jīng)被用于一些癌癥免疫療法的臨床試驗(yàn)，這一新的發(fā)現(xiàn)闡明了新的機(jī)制。在第二項(xiàng)研究中，科學(xué)家們則采用了一種基于納米生物學(xué)的方法。研究人員經(jīng)過(guò)廣泛的篩選，確定了一種訓(xùn)練先天免疫的潛在候選藥物。
“這項(xiàng)工作基于高度生物相容性的納米材料，開(kāi)發(fā)了一種新型免疫療法，并進(jìn)行了臨床前評(píng)估。我們的研究對(duì)于受訓(xùn)的免疫力和癌癥治療均有重大意義，具有真正的轉(zhuǎn)化潛力。”研究負(fù)責(zé)人之一、荷蘭Eindhoven理工大學(xué)（TU/e）的Willem Mulder教授說(shuō)。這種納米生物學(xué)系統(tǒng)被稱為MTP10-HDL，顆粒直徑在20納米左右，它們進(jìn)入動(dòng)物體內(nèi)后，會(huì)與骨髓中的髓系祖細(xì)胞結(jié)合，促使其發(fā)生代謝和基因表達(dá)的變化，產(chǎn)生更多的先天免疫細(xì)胞。在黑色素瘤小鼠模型中，研究人員驗(yàn)證了這種納米療法具有抑制腫瘤生長(zhǎng)的能力。此外，他們還發(fā)現(xiàn)，這種納米療法可以增強(qiáng)免疫檢查點(diǎn)抑制劑的效果！當(dāng)MTP10-HDL與抗PD-1療法組合使用時(shí)，相比單用抗PD-1療法，腫瘤的生長(zhǎng)得到了更明顯的抑制。
▲基于納米生物學(xué)訓(xùn)練免疫系統(tǒng)消除腫瘤的示意圖（圖片來(lái)源：參考資料[3]; Credit：Willem Mulder，TU/e）
論文中介紹，這種納米生物制劑用在非人靈長(zhǎng)類動(dòng)物中同樣表明是安全的。多位主要研究人員已成立了一家生物技術(shù)初創(chuàng)公司Trained Therapeutix Discovery (TTxD)，計(jì)劃在未來(lái)的2~4年內(nèi)，將這種納米生物療法推進(jìn)到1期臨床試驗(yàn)。期待這些新成果能夠盡早轉(zhuǎn)化為臨床免疫療法，造福更多的癌癥患者。[1] Lydia Kalafati et al., (2020) Innate Immune Training of Granulopoiesis Promotes Anti-tumor Activity. Cell. DOI: https://doi.org/10.1016/j.cell.2020.09.058[2] Bram Priem et al., (2020) Trained Immunity-Promoting Nanobiologic Therapy Suppresses Tumor Growth and Potentiates Checkpoint Inhibition. Cell. DOI: https://doi.org/10.1016/j.cell.2020.09.059[3] Groundbreaking study on trained immunity to fight cancer. Retrieved Nov. 1 2020, from https://www.eurekalert.org/pub_releases/2020-10/euot-gso102320.php[4] Priming the immune system to attack cancer. Retrieved Nov. 1, 2020 from https://www.eurekalert.org/pub_releases/2020-10/uop-pti102920.php
