當(dāng)?shù)貢r(shí)間4月7日，美國(guó)生物醫(yī)學(xué)高級(jí)研究與發(fā)展局（BARDA）宣布以2500萬(wàn)美元支持羅氏公司（Roche）加快開(kāi)展其托珠單抗（tocilizumab）治療COVID-19患者的3期臨床試驗(yàn)。托珠單抗是羅氏開(kāi)發(fā)的一款I(lǐng)L-6受體抑制劑，它可能幫助抵抗嚴(yán)重的肺部炎癥。該藥物已經(jīng)獲得FDA獲批，治療中重度類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，以及CAR-T細(xì)胞療法引發(fā)的細(xì)胞因子釋放綜合征（CRS）。上個(gè)月，該藥物的臨床申請(qǐng)獲得美國(guó)FDA的迅速批準(zhǔn)，將在重癥COVID-19肺炎患者中接受檢驗(yàn)。羅氏公司上個(gè)月表示，盡管該藥物尚未被證明能有效治療該病，但公司仍在增加該藥物的生產(chǎn)，以滿足預(yù)期的增長(zhǎng)需求。值得一提的是，4月3日發(fā)表在《血液進(jìn)展》（Blood Advances）上的一篇文章介紹了一名COVID-19測(cè)試呈陽(yáng)性的癌癥患者的治療案例。該研究表明，免疫抑制劑托珠單抗對(duì)患有多發(fā)性骨髓瘤和其他血液癌癥的COVID-19重癥患者來(lái)說(shuō)，可能是有效的治療方式。新冠疫情以來(lái)，在“老藥新用”的策略中，調(diào)控“細(xì)胞因子風(fēng)暴”免疫反應(yīng)是研究者重點(diǎn)關(guān)注的方向之一。這是由于在一些受到新冠病毒感染的患者中，人體的免疫系統(tǒng)會(huì)因?yàn)椴《镜娜肭趾推渌蜻^(guò)度激活，導(dǎo)致了“細(xì)胞因子風(fēng)暴”的免疫反應(yīng)。這一過(guò)度免疫反應(yīng)會(huì)釋放大量促炎性細(xì)胞因子，導(dǎo)致嚴(yán)重肺部損傷，并且可能危及患者的生命。▲托珠單抗作用機(jī)制（圖片來(lái)源：參考資料[3]）因此，在出現(xiàn)“細(xì)胞因子風(fēng)暴”的危重患者中抑制過(guò)激的免疫反應(yīng)是挽救患者生命的關(guān)鍵策略之一。IL-6作為一種促炎性細(xì)胞因子，它的釋放可以促發(fā)一系列下游的促炎癥反應(yīng)。因此，它目前已經(jīng)作為“老藥新用”治療COVID-19患者的潛在療法，成為目前醫(yī)藥行業(yè)共同努力的方向之一。
除了羅氏的托珠單抗，更多IL-6抑制劑加入了臨床試驗(yàn)。賽諾菲（Sanofi）和再生元（Regeneron）也已為其聯(lián)合研發(fā)的IL-6 抑制劑 Kevzara啟動(dòng)了全球臨床試驗(yàn)。Regeneron在當(dāng)時(shí)的一份新聞稿中表示，該試驗(yàn)計(jì)劃在意大利，西班牙，德國(guó)，法國(guó)，加拿大和俄羅斯招募住院的重癥患者約300名。Kevzara是一款I(lǐng)L-6抑制劑，它于2017年獲得美國(guó)FDA的批準(zhǔn)上市，治療類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者。早前賽諾菲免疫學(xué)和炎癥研發(fā)全球負(fù)責(zé)人Naimish Patel博士表示，該藥物有望幫助緩解患者免疫系統(tǒng)對(duì)健康組織的攻擊。另一款I(lǐng)L-6抑制劑——EUSA Pharma公司的司妥昔單抗（Sylvant），也已經(jīng)進(jìn)入意大利貝加莫Papa Giovanni XXIII醫(yī)院，開(kāi)展觀察性研究。Sylvant是一款I(lǐng)L-6單克隆抗體，已在多個(gè)國(guó)家和地區(qū)獲批治療人類(lèi)免疫缺陷病毒（HIV）呈陰性、人皰疹病毒-8（HHV-8）呈陰性的多中心型Castleman病患者。值得一提的是，Sylvant最初由強(qiáng)生公司研發(fā)，后授權(quán)給EUSA公司。今年1月，百濟(jì)神州以潛在最高1.6億美元獲得了該藥物在大中華地區(qū)的獨(dú)家開(kāi)發(fā)和商業(yè)化權(quán)益。
與此同時(shí)，其他針對(duì)“細(xì)胞因子風(fēng)暴”的潛在療法也陸續(xù)加入。如諾華公司（Novatis）和Incyte公司本周早些時(shí)候也表示，他們將針對(duì)其JAK1/JAK2抑制劑Jakafi（ruxolitinib，在美國(guó)以外商品名為Jakavi）開(kāi)展一項(xiàng)3期臨床試驗(yàn)，以治療細(xì)胞因子風(fēng)暴，這種免疫反應(yīng)過(guò)度會(huì)導(dǎo)致嚴(yán)重的COVID-19患者的呼吸系統(tǒng)并發(fā)癥。目前，該藥的適應(yīng)癥包括骨纖維化、真性紅細(xì)胞增多癥（PV）、皮質(zhì)類(lèi)固醇難治性急性移植物抗宿主病（GVHD）。在中國(guó)，今年3月中國(guó)國(guó)家衛(wèi)健委發(fā)布的《新型冠狀病毒肺炎診療方案（試行第七版）》對(duì)治療重型和危重型患者的免疫療法進(jìn)行了補(bǔ)充。診療方案中指出，對(duì)于“雙肺廣泛病變者及重型患者，且實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)IL-6水平升高者”，可使用托珠單抗進(jìn)行治療。中國(guó)科學(xué)技術(shù)大學(xué)的研究團(tuán)隊(duì)早前發(fā)現(xiàn)，在一些重癥COVID-19患者中，IL-6水平的升高與“細(xì)胞因子風(fēng)暴“的發(fā)生有重要聯(lián)系。研究團(tuán)隊(duì)正在開(kāi)展臨床試驗(yàn)，檢驗(yàn)托珠單抗治療COVID-19患者的療效和安全性。
參考資料：
[1]Rochetakes $25M in BARDA backing to accelerate Actemra trial in COVID-19. RetrievedApril. 7，2020, from https://www.fiercepharma.com/pharma/roche-accelerates-another-actemra-trial-for-covid-19-25m-u-s-grant?mkt_tok=eyJpIjoiTVRFMU5ERmhOak0yTXpnMSIsInQiOiJhMUE1ZmhNd0ZtN2dHM3o3dExDRzkzSVNyYVFrZ1BGQkE5a01ocDNXZVYraXRKVERCalBGbStyTTVXVjNWWEgyVldEbVM3Z0dcL1N5OHdpNGIzSE94eFVFVXB2M2xZbFJqSEhMKzJPaTVaeERpTUFROThmZ3ZJQVpiSUJrdENLMFFLTVZ4aGw3dVwvNFkySzkzSUY4b0d6QT09In0%3D&mrkid=68034029
[2] Case Study: Treating COVID-19 in a Patient with MultipleMyeloma. Retrieved April. 7，2020, from https://www.prnewswire.com/news-releases/case-study-treating-covid-19-in-a-patient-with-multiple-myeloma-301035092.html
[3] Okuda. (2018). Review of tocilizumab in the treatment of rheumatoid arthritis. Biologics: Targets & Therapy DOI:10.2147/BTT.S1828
