2020年，這20款創(chuàng)新療法值得關(guān)注（上）

2019-12-25 10:39:56
還有1周的時(shí)間，2020年就要到來(lái)了。在今天的這篇文章里，藥明康德內(nèi)容團(tuán)隊(duì)將結(jié)合公開(kāi)資料，與讀者分享在2020年值得關(guān)注的20項(xiàng)創(chuàng)新療法，今天的這篇文章將介紹在2020年有望獲得FDA批準(zhǔn)的10款潛在重磅療法。

Inclisiran：首款治療大眾疾病的RNAi療法
公司：諾華（Novartis）/The Medicines Company
適應(yīng)癥：降低低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）

由The Medicines Company和Alnylam公司聯(lián)合開(kāi)發(fā)的RNAi療法inclisiran有望成為首款治療大眾疾病的RNAi療法。Inclisiran通過(guò)靶向編碼PCSK9蛋白的mRNA，降低PCSK9蛋白的表達(dá)。與已經(jīng)上市的PCSK9抑制劑相比，它的優(yōu)勢(shì)在于患者每年只需要注射兩針就可以幫助控制LDL-C水平。
即使接受最佳他汀類(lèi)療法的治療，仍然有很多患者的LDL-C水平不能達(dá)到推薦范圍。Inclisiran有望為這些患者提供一款簡(jiǎn)便的創(chuàng)新治療選擇。諾華公司斥資97億美元收購(gòu)The Medicines Company也表現(xiàn)出對(duì)這款療法成為重磅藥物潛力的肯定。

Bempedoic acid：降低壞膽固醇的“first-in-class”療法
公司：Esperion
適應(yīng)癥：低密度脂蛋白膽固醇水平過(guò)高


Esperion公司開(kāi)發(fā)的bempedoic acid是一款口服ATP檸檬酸裂解酶（ACL）抑制劑。它可以降低膽固醇的生物合成，提高低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）受體水平，從而導(dǎo)致更多LDL-C從血液循環(huán)中被清除，降低血液中的LDL-C水平。它可以作為單藥療法或者與輝瑞（Pfizer）公司的ezetimibe聯(lián)用，幫助那些接受最佳他汀類(lèi)藥物治療后，LDL-C水平仍未達(dá)標(biāo)的患者降低LDL-C水平。這款創(chuàng)新療法的新藥申請(qǐng)有望在明年初獲得FDA的答復(fù)。

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▲B(niǎo)empedoic acid/ezetimibe的作用機(jī)制（圖片來(lái)源：Esperion公司官網(wǎng)）

Risdiplam：改變SMA疾病進(jìn)程的口服療法
公司：羅氏（Roche）
適應(yīng)癥：脊髓性肌萎縮癥（SMA）


今年對(duì)于SMA患者來(lái)說(shuō)是突破性的一年，諾華公司的基因療法Zolgensma的問(wèn)世給他們提供了一種潛在的治愈性療法。雖然Zolgensma的長(zhǎng)期療效仍然需要繼續(xù)觀察和評(píng)估，但是這款療法讓SMA患者看到“一次治療，終身受益”的希望。

而明年，SMA患者有望獲得一款口服SMA療法。羅氏公司開(kāi)發(fā)的risdiplam通過(guò)影響編碼SMN蛋白的SMN2基因的mRNA剪接過(guò)程，提高患者體內(nèi)的SMN蛋白水平。它不但在治療癥狀最嚴(yán)重的1型SMA兒童患者時(shí)能夠挽救他們的生命，而且在治療癥狀較輕的2型和3型SMA患者時(shí)也能夠提高他們的運(yùn)動(dòng)能力。

口服療法雖然不能像基因療法一樣具有“一勞永逸”的潛力，但是它是醫(yī)生和患者們都更為熟悉的劑型，并且可能具有更廣泛的可及性。Risdiplam的新藥申請(qǐng)已經(jīng)獲得美國(guó)FDA授予的優(yōu)先審評(píng)資格。

Valoctocogene roxaparvovec：首款治療A型血友病的基因療法
公司：BioMarin
適應(yīng)癥：嚴(yán)重成年A型血友病


對(duì)于嚴(yán)重A型血友病來(lái)說(shuō)，即使每周接受2-3次常規(guī)凝血因子VIII（factor VIII）的治療，仍然不能完全防止出血事件的發(fā)生。Valoctocogene roxaparvovec使用AAV5病毒載體，將表達(dá)因子VIII的轉(zhuǎn)基因遞送到患者體內(nèi)。臨床試驗(yàn)結(jié)果表明，嚴(yán)重A型血友病患者在接受一次治療后3年的過(guò)程中，年出血率和因子VIII使用率平均下降96%。

BioMarin公司已經(jīng)向歐盟遞交上市申請(qǐng)，并且昨日向美國(guó)FDA遞交這一基因療法的生物制品許可申請(qǐng)（BLA）。
奧貝膽酸：首款治療非酒精性脂肪性肝炎的創(chuàng)新療法
公司：Intercept
適應(yīng)癥：非酒精性脂肪性肝炎（NASH）


2019年對(duì)于NASH治療領(lǐng)域來(lái)說(shuō)是令人警醒的一年。多款治療NASH的單藥或組合療法在臨床試驗(yàn)中受挫，提醒大家NASH仍然是一種非常復(fù)雜的疾病。而在眾多挫折之中，Intercept公司的奧貝膽酸（OCA）在3期臨床試驗(yàn)中的成功分外顯眼。這款法尼醇X受體（FXR）激動(dòng)劑的新藥申請(qǐng)已經(jīng)獲得FDA的優(yōu)先審評(píng)資格，明年有望成為治療NASH的首款獲批療法。

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▲OCA通過(guò)激活FXR產(chǎn)生療效（圖片來(lái)源：參考資料[3]）

Sacituzumab govitecan：抗體偶聯(lián)藥物的復(fù)興
公司：Immunomedics
適應(yīng)癥：三陰性乳腺癌


抗體偶聯(lián)藥物（ADC）領(lǐng)域在今年出現(xiàn)重大突破，三款新藥獲得FDA批準(zhǔn)，包括羅氏旗下基因泰克公司的Polivy（polatuzumab vedotin-piiq），Seattle Genenics和安斯泰來(lái)（Astellas）聯(lián)合開(kāi)發(fā)的Padcev（enfortumab vedotin-ejfv），和第一三共和阿斯利康聯(lián)合開(kāi)發(fā)的Enhertu（fam- trastuzumab deruxtecan-nxki）。

Immunomedics公司開(kāi)發(fā)的sacituzumab govitecan是一款將靶向TROP-2的抗體與化療藥物伊利替康（irinotecan）的活性代謝物SN-38連接構(gòu)成的ADC。TROP-2是在多種人類(lèi)腫瘤中過(guò)度表達(dá)的細(xì)胞表面受體。今年4月，康橋資本投資建立的Everest Medicines與Immunomedics公司達(dá)成合作，獲得這一ADC在大中華區(qū)、韓國(guó)以及一些東南亞國(guó)家和地區(qū)的獨(dú)家研發(fā)權(quán)益，合作總金額最高可達(dá)8.35億美元。

Immunomedics公司已經(jīng)向FDA遞交了sacituzumab govitecan的BLA，用于三線治療三陰性乳腺癌患者。

Filgotinib：尋找安全并有效的JAK抑制劑
公司：吉利德科學(xué)
適應(yīng)癥：中重度類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎


JAK信號(hào)通路在癌癥、自身免疫性疾病、以及炎癥性疾病中都起到重要作用，也是為開(kāi)發(fā)新藥提供了多個(gè)重要靶點(diǎn)。今年，兩款第二代JAK抑制劑獲批，它們分別是艾伯維（AbbVie）公司的JAK1抑制劑Rinvoq（upadacitinib）和新基（Celgene）公司的JAK2抑制劑Inrebic（fedratinib）。

JAK/STAT信號(hào)通路由于介導(dǎo)多種細(xì)胞因子的信號(hào)傳導(dǎo)，因此毒副作用是業(yè)界關(guān)心的問(wèn)題，尤其是治療非致命的炎癥性疾?。ɡ珙?lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，銀屑?。r(shí)，擁有良好的安全性和耐受性就更為突出。潛在血栓風(fēng)險(xiǎn)導(dǎo)致患者死亡是限制已經(jīng)獲批的JAK抑制劑應(yīng)用范圍的重要原因。

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▲JAK信號(hào)通路和靶向這一通路的在研療法（圖片來(lái)源：Nature Reviews Drug Discovery）

吉利德科學(xué)和Galapagos聯(lián)合開(kāi)發(fā)的JAK1抑制劑filgotinib在安全性臨床試驗(yàn)中并沒(méi)有表現(xiàn)出和血栓風(fēng)險(xiǎn)或血小板水平升高的明確關(guān)聯(lián)。該公司日前已經(jīng)向FDA遞交了這款創(chuàng)新療法的新藥申請(qǐng)。FDA對(duì)這款JAK1抑制劑安全性的評(píng)估將是業(yè)界關(guān)心的焦點(diǎn)。

Roxadustat：靶向諾獎(jiǎng)信號(hào)通路的貧血療法
公司：琺博進(jìn)
適應(yīng)癥：腎性貧血


由琺博進(jìn)（FibroGen），安斯泰來(lái)（Astellas）和阿斯利康（AstraZeneca）公司聯(lián)合開(kāi)發(fā)的羅沙司他（roxadustat）是一款治療腎性貧血的口服小分子低氧誘導(dǎo)因子脯氨酰羥化酶抑制劑（HIF-PHI）。HIF的生理作用不但使紅細(xì)胞生成素（EPO）表達(dá)水平提高，也能促進(jìn)紅細(xì)胞生成素受體以及促進(jìn)鐵元素吸收和循環(huán)的蛋白表達(dá)增加。它靶向的“氧感知通路”在今年10月剛剛獲得諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。

這款創(chuàng)新療法已經(jīng)在中國(guó)獲批，治療透析依賴型和非依賴型腎性貧血患者?，m博進(jìn)已經(jīng)在日前向美國(guó)FDA遞交了新藥申請(qǐng)。

Ozanimod：一波三折的多發(fā)性硬化癥療法
公司：百時(shí)美施貴寶/新基
適應(yīng)癥：多發(fā)性硬化癥


Ozanimod是百時(shí)美施貴寶公司的一款治療多發(fā)性硬化癥的創(chuàng)新療法。它是一款口服特異性鞘氨醇1-磷酸（S1P）受體調(diào)節(jié)劑，與S1P1和S1P5這兩類(lèi)受體亞型有選擇性的高親和性。在淋巴組織中，ozanimod能促進(jìn)淋巴細(xì)胞的駐留，從而減少前往中樞神經(jīng)系統(tǒng)的淋巴細(xì)胞數(shù)目，從這一方面緩解多發(fā)性硬化癥的癥狀。

新基（Celgene）公司開(kāi)發(fā)的這款創(chuàng)新療法的NDA曾經(jīng)被FDA拒收，不過(guò)在今年6月，美國(guó)FDA和歐盟EMA都接受了它的上市申請(qǐng)。這款研發(fā)之旅一波三折的藥物，距離造?；颊咧徊钭詈笈R門(mén)一腳。

Aducanumab：“起死回生“的阿爾茨海默病新藥
公司：渤?。˙iogen）
適應(yīng)癥：早期阿爾茨海默病


渤健公司和衛(wèi)材（Eisai）公司開(kāi)發(fā)的β淀粉樣蛋白抗體aducanumab在2020年的上市申請(qǐng)和它的審評(píng)過(guò)程將成為業(yè)界關(guān)注的重點(diǎn)。不但是因?yàn)榘柎暮Ｄ。ˋD）領(lǐng)域自2003年以來(lái)沒(méi)有任何新藥獲批，aducanumab可能成為首款改變AD疾病進(jìn)程的創(chuàng)新療法；而且對(duì)這款新藥的審評(píng)過(guò)程與結(jié)果將成為評(píng)估FDA在新任局長(zhǎng)Stephen Hahn博士上任后，對(duì)創(chuàng)新療法審評(píng)態(tài)度的風(fēng)向標(biāo)之一。

過(guò)去兩年，F(xiàn)DA在前任局長(zhǎng)Scott Gottlieb博士的帶領(lǐng)下，大幅度加快了對(duì)創(chuàng)新療法的審評(píng)速度。在2019年多款創(chuàng)新療法的批準(zhǔn)比預(yù)定時(shí)間提前3-5個(gè)月。然而，F(xiàn)DA對(duì)創(chuàng)新療法有效性的評(píng)估是否嚴(yán)謹(jǐn)也成為業(yè)界爭(zhēng)論的話題。Aducanumab的兩項(xiàng)關(guān)鍵性3期臨床試驗(yàn)并沒(méi)有給出一致的療效結(jié)果。如何平衡滿足患者的迫切需求和維護(hù)評(píng)估療法有效性的嚴(yán)格標(biāo)準(zhǔn)，將是FDA需要面對(duì)的難題。這款療法能否獲批可能面對(duì)著很大的不確定性。

除了上述創(chuàng)新療法以外，2020年還將有多款CAR-T療法有望獲批，其中包括百時(shí)美施貴寶靶向CD19抗原的Liso-cel，靶向BCMA抗原的ide-cel，和吉利德科學(xué)靶向CD19抗原的KTE-X19。

明天，我們將盤(pán)點(diǎn)可能來(lái)不及在明年得到FDA的批準(zhǔn)，但依然值得關(guān)注的臨床期在研療法，敬請(qǐng)關(guān)注。


參考資料：
[1] Schwartz et al., (2017). JAK inhibition as a therapeutic strategy for immune and inflammatory diseases. Nature Reviews Drug Discovery, https://doi.org/10.1038/nrd.2017.201
[2] Vantage 2020 Preview – what’s in store for the biopharma sector? Retrieved December 24, 2019, from https://www.evaluate.com/vantage/articles/news/corporate-strategy/vantage-2020-preview-whats-store-biopharma-sector