“5年后的今天，他們中將只剩下3名幸存者。”在談到不久前剛剛接觸過(guò)的100名膠質(zhì)母細(xì)胞瘤（GBM）新患者時(shí)，Howard Fine博士語(yǔ)氣很低沉，也透著幾許無(wú)奈。作為威爾康奈爾醫(yī)學(xué)院（Weill Cornell Medicine）的一名腫瘤學(xué)家，從醫(yī)30年來(lái)，Howard Fine博士曾治療過(guò)不下兩萬(wàn)名GBM患者，不過(guò)，最終的結(jié)果卻很扎心——“你現(xiàn)在很難再看到這些人了，因?yàn)樗麄兓旧隙妓懒恕?/span>”Howard Fine博士所經(jīng)歷的，正是GBM在現(xiàn)實(shí)生活中的真實(shí)寫(xiě)照。神經(jīng)膠質(zhì)瘤是最常見(jiàn)的惡性原發(fā)性腦瘤，占所有原發(fā)性腦瘤的近四分之一，占所有惡性腫瘤的四分之三；而GBM又是最常見(jiàn)、最具侵襲性的膠質(zhì)瘤類型，占所有膠質(zhì)瘤的一半以上，僅在美國(guó)，每年就有約1.2萬(wàn)個(gè)新發(fā)病例。GBM是一個(gè)“致命殺手”，一旦被確診，留給患者的時(shí)間平均只剩下15個(gè)月左右。GBM如此冷酷無(wú)情，自然惹得天怒人怨、人人喊打，不過(guò)，一個(gè)非常尷尬的事實(shí)卻是：在與它的交鋒中，醫(yī)學(xué)界推出的各種手段勝績(jī)寥寥，一種 “有心殺賊，無(wú)力回天”的感覺(jué)油然而生。面對(duì)GBM的囂張氣焰，專注于開(kāi)發(fā)創(chuàng)新癌癥療法的DelMar Pharmaceuticals公司“明知山有虎，偏向虎山行”，開(kāi)發(fā)出了一種對(duì)抗GBM的有力武器——VAL-083。接下來(lái)，DelMar Pharmaceuticals總裁兼首席執(zhí)行官Saiid Zarrabian先生將為我們講述VAL-083的“精彩人生”。
得了GBM，現(xiàn)在是怎么治療的？2015年版《中國(guó)中樞神經(jīng)系統(tǒng)膠質(zhì)瘤診斷和治療指南》推薦的治療方案是：手術(shù)聯(lián)合術(shù)后替莫唑胺（temozolomide，TMZ）同步放化療及TMZ輔助化療。毫無(wú)疑問(wèn)，手術(shù)切除至今仍是應(yīng)對(duì)GBM的重要手段，不過(guò)，僅憑一把手術(shù)刀，顯然無(wú)法殺死每一個(gè)癌細(xì)胞。“GBM很難對(duì)付，在生長(zhǎng)高峰時(shí)，它們每天以1.5%的速度高速增長(zhǎng)，而且在大腦里四處流竄，” Saiid Zarrabian先生說(shuō)：“GBM會(huì)侵入大腦中的微毛細(xì)血管，再加上其所處的位置比較特殊，使得我們投鼠忌器，手術(shù)切除非常困難。”此外，面對(duì)GBM，已有的放、化療手段受到多重因素的影響，表現(xiàn)亦乏善可陳。即便是近來(lái)火熱的腫瘤免疫療法，由于GBM是典型的“冷腫瘤”（cold tumor），免疫細(xì)胞難以浸潤(rùn)，抗腫瘤免疫反應(yīng)相當(dāng)有限。事實(shí)上，幾乎所有GBM患者在接受了一線治療后均會(huì)復(fù)發(fā)，這些患者的1年生存率約為25%，平均5年存活率則不到3%。
面對(duì)不利的局面，研究人員并未放棄尋找和開(kāi)發(fā)GBM新候選藥物的努力，遺憾的是，其中絕大多數(shù)都在臨床試驗(yàn)中折戟沉沙。盡管涉及的原因很多，但有一個(gè)重要因素不得不提，這便是血腦屏障（blood–brain barrier）的存在。大腦的構(gòu)造極為復(fù)雜與精妙，擁有血腦屏障這樣的自我防御系統(tǒng)，允許必要的營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)進(jìn)入，同時(shí)限制其他物質(zhì)的進(jìn)入。對(duì)于很多藥物而言，因?yàn)闊o(wú)法穿越這道屏障，它們沒(méi)辦法修復(fù)受損或病變的大腦。因此，想要對(duì)付GBM，能否順利穿越血腦屏障是成敗的關(guān)鍵因素之一，而VAL-083解決了這個(gè)問(wèn)題。
說(shuō)起VAL-083，其實(shí)它最初是在美國(guó)國(guó)家癌癥研究所（NCI）開(kāi)發(fā)的，并在那里開(kāi)展了40余項(xiàng)1期和2期試驗(yàn)，涵蓋多項(xiàng)適應(yīng)癥（如卵巢癌、非小細(xì)胞肺癌、GBM），不過(guò)，相對(duì)而言，對(duì)于GBM的研究比較成熟，所以也成為DelMar Pharmaceuticals關(guān)注的焦點(diǎn)。VAL-083是一種靶向DNA的小分子藥物，其設(shè)計(jì)頗為巧妙——通過(guò)引起鳥(niǎo)嘌呤N7位置的DNA交聯(lián)，導(dǎo)致DNA雙鏈斷裂和癌細(xì)胞死亡。Saiid Zarrabian先生表示：“VAL-083能夠輕易穿越血腦屏障，并在腦腫瘤組織中積累。憑借獨(dú)特的雙功能DNA交聯(lián)細(xì)胞毒性機(jī)制，VAL-083不受O 6 -甲基鳥(niǎo)嘌呤-DNA甲基轉(zhuǎn)移酶（MGMT）DNA修復(fù)途徑的影響——作為一種關(guān)鍵性DNA修復(fù)蛋白， MGMT極大地限制了替莫唑胺治療GBM的效果。”
▲VAL-083的作用機(jī)制（圖片來(lái)源：DelMar Pharmaceuticals官網(wǎng)）MGMT是GBM重要的預(yù)后因子和療效預(yù)測(cè)因子，按照MGMT啟動(dòng)子是否存在甲基化，可將其分為MGMT啟動(dòng)子未甲基化和MGMT啟動(dòng)子甲基化兩種類型。臨床研究結(jié)果表明，對(duì)于MGMT啟動(dòng)子未甲基化的GBM患者而言，替莫唑胺治療的臨床益處非常有限，而VAL-083則展示出了不俗的治療潛力。Saiid Zarrabian先生認(rèn)為，VAL-083有望與放療相結(jié)合，在患者完成放療后作為一種“維持”手段，或者在患者接受過(guò)替莫唑胺治療后，作為一種“補(bǔ)救”手段。2017年12月，美國(guó)FDA授予VAL-083用于治療復(fù)發(fā)性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤（rGBM）快速通道資格。Saiid Zarrabian表示，DelMar Pharmaceuticals計(jì)劃用一年左右時(shí)間完成現(xiàn)階段的2期試驗(yàn)，3期注冊(cè)研究有望在2021年開(kāi)始啟動(dòng)，最早將于2023年上市。
▲VAL-083的研發(fā)管線（圖片來(lái)源：DelMar Pharmaceuticals官網(wǎng)）
在Saiid Zarrabian先生看來(lái)，目前圍繞GBM而展開(kāi)的創(chuàng)新療法大多表現(xiàn)不佳，也讓不少大型藥企把目光投向他處。嚴(yán)峻形勢(shì)下，VAL-083邁出了堅(jiān)實(shí)的一步，為滿足GBM患者的未竟醫(yī)療需求帶來(lái)了新的希望。那么，VAL-083的開(kāi)發(fā)之路帶給了我們?cè)鯓拥膯⑹荆?/span>Saiid Zarrabian先生提出了三個(gè)或許值得借鑒之處：
Saiid Zarrabian先生強(qiáng)調(diào)，和藥明康德子公司合全藥業(yè)、MD安德森癌癥中心（MD Anderson Cancer Center）、中山大學(xué)癌癥中心等一系列合作伙伴的握手，讓DelMar Pharmaceuticals一路上披荊斬棘，在藥物開(kāi)發(fā)中不斷取得新的突破。
漆黑的夜色中，即便只有微弱的螢光，也會(huì)帶給人些許暖意。盡管通往GBM終點(diǎn)的道路充滿了艱難險(xiǎn)阻，但VAL-083以及它的同伴們卻猶如一座座希望的燈塔，賦予人類前進(jìn)的力量。
參考資料：
[1] DelMar Developing Drug to Cross the Blood Brain Barrier to Treat Deadly Glioblastoma Disease. Retrieved October 22, 2019, from https://wxpress.wuxiapptec.com/delmar-developing-drug-to-cross-the-blood-brain-barrier-to-treat-deadly-glioblastoma-disease/
[2] Brain organoids get cancer, too, opening a new frontier in personalized medicine. Retrieved December 1,2017, from https://www.statnews.com/2017/12/01/brain-organoids-glioblastoma/
[3]中國(guó)中樞神經(jīng)系統(tǒng)膠質(zhì)瘤診斷和治療指南（2015版）
