日前，Cyteir Therapeutics宣布完成B輪7520萬美元的融資。這是一家致力于通過靶向DNA修復和合成致死 （synthetic lethal）機制來開發(fā)治療癌癥和自身免疫疾病的創(chuàng)新療法的生物技術公司。該公司表示，本輪資金將用于擴大公司first-in-class的RAD51抑制劑和鉛化合物CYT-0851的臨床研究，并利用自有的新型功能增益合成致死篩選平臺識別新的靶點。
合成致死的概念是基于在多種癌癥和自身免疫疾病中，被疾病影響的細胞與健康細胞相比攜帶更多的DNA損傷，因此它們更急迫地需要DNA修復來維持自身存活和生長。削弱疾病細胞的自我修復能力會導致它們無法修復DNA損傷，從而引發(fā)細胞死亡。已經獲得FDA批準上市的PARP抑制劑就是一個合成致死的例子，它通過抑制DNA修復功能，能夠有效殺傷因BRCA和其它基因變異導致同源重組DNA修復機制失常的腫瘤細胞。
而Cyteir公司的開發(fā)策略有所不同。類似PRAP抑制劑這樣的合成致死療法的靶點是由于DNA突變造成某些基因功能缺失，而Cyteir公司研究的靶點是活化誘導胞嘧啶脫氨酶（activation-induced cytidine deaminase，AID），在AID基因上出現的功能獲得性突變 （gain-of-function mutation）會導致細胞DNA損傷顯著增加。而這些功能獲得性突變只在腫瘤細胞或者自身免疫疾病細胞中出現。據Cyteir公司的官網信息，靶向獲得功能的合成致死策略可能有更廣泛的應用范圍，更小的副作用，并且伴隨診斷測試的開發(fā)更為容易。
Cyteir的平臺是基于被稱為胞嘧啶脫氨酶的破壞DNA酶與RAD51（一種對修復DNA斷裂至關重要的蛋白質）之間關系的發(fā)現。這些酶在健康組織中無損傷，但在多種癌癥中都具有過度活躍的功能，并引起較高的DNA損傷。Cyteir所開發(fā)的創(chuàng)新藥物是針對RAD51的特異性小分子抑制劑，以降低癌細胞通過同源重組進行自我修復的能力。這導致癌細胞被累積的DNA損傷所淹沒，并遭受細胞死亡——產生了被稱為“合成致死”的治療效果。Cyteir在其新聞稿中表示，CYT-0851表現出與PARP抑制劑的協(xié)同作用，與其DNA損傷修復途徑的抑制活性一致。這些結果表明CYT-0851具有克服PARP抑制劑耐藥性的潛力。
今年3月，Cyteir在2019年美國癌癥研究協(xié)會年會上公布了臨床前數據，該數據驗證了公司合成致死平臺的作用機制，確認CYT-0851是RAD51介導的同源重組的有效抑制劑，并有可能靶向具有高水平胞苷脫氨酶相關DNA損傷的多種癌癥。數據表明，CYT-0851作為針對B細胞淋巴瘤和多種實體瘤（包括胰腺癌）的單一療法可能具有臨床活性。目前，CYT-0851已實現首例患者給藥。這項臨床研究將招募200多例B細胞惡性腫瘤和實體瘤患者。
Cyteir總裁兼首席執(zhí)行官Markus Renschler博士（圖片來源：123RF）
Cyteir總裁兼首席執(zhí)行官Markus Renschler博士說：“感謝投資者們對Cyteir的持續(xù)。本輪資金將用于支持CYT-0851的first-in-human臨床1/2期研究，同時我們將持續(xù)開發(fā)合成致死平臺，以發(fā)現抑制DNA損傷修復的新靶點。我們相信這種方法可以為癌癥患者帶來有價值的新治療選擇。”
參考資料：
[1] Cyteir Therapeutics Secures Additional $40.2 Million in its Series B Financing and Doses First Patient in Phase 1/2 Study of First-in-Class RAD51 Inhibitor Retrieved October 17 2019 from http://cyteir.com/cyteir-therapeutics-secures-additional-40-2-million-in-its-series-b-financing-and-doses-first-patient-in-phase-1-2-study-of-first-in-class-rad51-inhibitor
