靶向PD-1/PD-L1的癌癥免疫療法已經(jīng)成為多種癌癥的標(biāo)準(zhǔn)療法。但只有約20%-30%的患者對(duì)免疫檢查點(diǎn)抑制劑有反應(yīng)，如果在患者用藥之前就可以通過(guò)生物標(biāo)志物來(lái)識(shí)別合適的患者，那么對(duì)臨床醫(yī)生和患者的決定都將起到重要的幫助。
于本月發(fā)表在Clinical Cancer Research期刊上的一篇文章顯示，一項(xiàng)液體活檢可以檢測(cè)微衛(wèi)星不穩(wěn)定性（microsatellite instability，MSI），以及腫瘤突變負(fù)荷（tumor mutational burden，TMB）兩種生物標(biāo)志物，它們與免疫檢查點(diǎn)抑制劑療法的無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）相關(guān)。
微衛(wèi)星是在編碼和非編碼區(qū)域沿基因組分布的重復(fù)DNA序列，由長(zhǎng)度為1～6個(gè)堿基的序列重復(fù)構(gòu)成。微衛(wèi)星的重復(fù)性使其對(duì)于DNA錯(cuò)配特別敏感。MSI是由DNA錯(cuò)配修復(fù)功能缺陷引起的遺傳性突變狀態(tài)，其特征是微衛(wèi)星突變的累積。MSI是錯(cuò)配修復(fù)功能不正常的表型證據(jù)。
TMB指外顯子區(qū)域上平均1Mb堿基出現(xiàn)的體細(xì)胞非同義突變數(shù)量。癌細(xì)胞TMB越高，可能產(chǎn)生的新抗原越多，因此腫瘤的抗原免疫原性越高，可能更加適合免疫治療。
圖片來(lái)源：123RF
在這項(xiàng)研究中，研究人員試圖評(píng)估基于個(gè)人基因組診斷開(kāi)發(fā)的液體活檢方法的敏感性和特異性。液體活檢測(cè)試可以覆蓋更大的患者群體，例如組織采集受限或?qū)︻~外手術(shù)干預(yù)存在安全問(wèn)題的患者。研究人員開(kāi)發(fā)了一個(gè)包含58個(gè)基因的泛癌檢測(cè)矩陣，然后采用多因子糾錯(cuò)方法和一種新的峰發(fā)現(xiàn)算法（peak-finding algorithm）來(lái)發(fā)現(xiàn)血液中無(wú)細(xì)胞DNA（cfDNA）里出現(xiàn)MSI移碼的等位基因。如果確定20％或更多的基因位點(diǎn)具有MSI，則將樣品分類為MSI高。
對(duì)于MSI，該液體活檢測(cè)試的特異性大于99％，靈敏度為78％。對(duì)于TMB，該液體活檢測(cè)試的特異性大于99％，靈敏度為67％。
研究人員發(fā)現(xiàn)，在正在接受免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療的患者中，在基線cfDNA中直接檢測(cè)到MSI與患者的PFS相關(guān)。但對(duì)總體生存率的改善沒(méi)有達(dá)到統(tǒng)計(jì)顯著標(biāo)準(zhǔn)。
本次文章的第一作者Andrew Georgiadis先生表示：“我們的數(shù)據(jù)表明，MSI和TMB的液體活檢分析可能比存檔的組織樣品更能預(yù)測(cè)免疫治療反應(yīng)，因?yàn)樗仁菍?shí)時(shí)測(cè)量又是全身測(cè)量，并解決了組織活檢的固有采樣偏差問(wèn)題?！?/span>
參考資料：
[2]. Georgiadis. et al. （2019）Noninvasive Detection of Microsatellite Instability and High Tumor Mutation Burden in Cancer Patients Treated with PD-1 Blockade. Clinical cancer reseach. https://doi.org/10.1158/1078-0432.CCR-19-1372
