近日，復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院胸外科主任、胸部腫瘤多學(xué)科綜合診治團(tuán)隊首席專家陳海泉教授領(lǐng)銜的一系列關(guān)于非小細(xì)胞肺癌方面的研究，揭示了病理學(xué)浸潤狀態(tài)是影響磨玻璃結(jié)節(jié)患者生存的獨立預(yù)后因子、亞實性肺腺癌（影像學(xué)表現(xiàn)為部分磨玻璃的肺腺癌）具有獨特的臨床和預(yù)后特點；并發(fā)現(xiàn)了肺腺癌新型融合基因，為過往無法進(jìn)行靶向治療的一部分肺腺癌患者帶來新希望。病理學(xué)浸潤狀態(tài)決定預(yù)后隨著胸部低劑量螺旋CT篩查的普及，越來越多的磨玻璃結(jié)節(jié)在臨床工作中被發(fā)現(xiàn)，但是關(guān)于肺部磨玻璃結(jié)節(jié)的規(guī)范診治目前仍無定論。2018年，陳海泉教授團(tuán)隊的一項臨床研究發(fā)現(xiàn)，對于磨玻璃結(jié)節(jié)的預(yù)后，病理學(xué)的浸潤狀態(tài)至關(guān)重要。研究表明，影響患者生存的獨立預(yù)后因子為病理學(xué)的浸潤狀態(tài)。浸潤前狀態(tài)（原位腺癌/微浸潤性腺癌）和浸潤后狀態(tài)（浸潤性腺癌）對肺癌患者的生存影響不同。相比之下，術(shù)前的影像學(xué)特點及臨床特征并不能很好地預(yù)測患者預(yù)后。這是一項針對736例在2008-2014年間復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院胸外科手術(shù)切除的磨玻璃結(jié)節(jié)型肺腺癌患者臨床病理特征及預(yù)后的回顧性研究。研究結(jié)果表明磨玻璃結(jié)節(jié)型肺腺癌患者預(yù)后良好，5年無疾病生存率達(dá)95.76%, 5年總體生存率達(dá)98.99%，明顯高于整個肺腺癌人群的生存率。
該研究結(jié)果引起陳海泉教授團(tuán)隊的進(jìn)一步思考，雖然有些磨玻璃結(jié)節(jié)已經(jīng)是浸潤性腺癌（即已進(jìn)展到浸潤后狀態(tài)），但這部分患者經(jīng)過合理有效的手術(shù)治療后，同樣能夠獲得理想的遠(yuǎn)期生存。因此，陳海泉教授團(tuán)隊在此基礎(chǔ)上，進(jìn)一步分析了影像學(xué)上表現(xiàn)為部分磨玻璃的亞實性肺腺癌患者的臨床病理特征及預(yù)后，同時和實性的肺腺癌患者進(jìn)行比較。研究結(jié)果驗證了最初的設(shè)想，即亞實性肺腺癌具有獨特的臨床病理學(xué)特征及預(yù)后特點，是不同于實性肺腺癌的一類特殊的臨床亞型。這一研究結(jié)果是對亞實性肺腺癌的重新認(rèn)識，有助于對亞實性肺腺癌患者提供更加合理有效的診治。基于上述兩個針對磨玻璃結(jié)節(jié)型肺腺癌的臨床研究，陳海泉教授團(tuán)隊進(jìn)一步擴(kuò)大研究對象，納入了2010名病理分期為I期的浸潤性非小細(xì)胞肺癌患者繼續(xù)深入研究。研究發(fā)現(xiàn)，在該患者群體中，所有I期患者的5年總生存率為88.2%，5年無復(fù)發(fā)生存率為80.3%。根據(jù)這部分患者CT影像學(xué)的表現(xiàn)，分為純磨玻璃結(jié)節(jié)組、亞實性結(jié)節(jié)組（影像學(xué)表現(xiàn)為部分磨玻璃）和實性結(jié)節(jié)組。通過比較這3組患者的預(yù)后，研究人員發(fā)現(xiàn)純磨玻璃組的患者雖然為浸潤性腺癌，但是預(yù)后極好，術(shù)后5年無復(fù)發(fā)生存率達(dá)100%。這一研究除了再次驗證亞實性結(jié)節(jié)和實性結(jié)節(jié)的臨床病理特征不同外，還發(fā)現(xiàn)兩者的預(yù)后因子存在明顯差異。“研究數(shù)據(jù)呈現(xiàn)出不少出乎意料的結(jié)果，如在亞實性結(jié)節(jié)組，胸膜浸潤與否并不影響患者的預(yù)后。”陳海泉說，“在實性結(jié)節(jié)組，腺癌的病理亞型也不影響患者的預(yù)后。”為“磨玻璃結(jié)節(jié)型肺癌”爭取更多手術(shù)機(jī)會磨玻璃結(jié)節(jié)型肺癌的另一突出臨床表現(xiàn)是“多發(fā)”，不少患者在初次檢查就已發(fā)現(xiàn)不止一個磨玻璃結(jié)節(jié)。對于這部分多發(fā)結(jié)節(jié)患者該如何診治？這也是目前肺癌研究領(lǐng)域聚焦的熱點之一。
早在2014年，陳海泉教授團(tuán)隊已對131例多發(fā)肺癌手術(shù)后的病人進(jìn)行了臨床資料、腫瘤組織學(xué)和基因突變、以及生存時間和狀態(tài)的分析和總結(jié)，發(fā)現(xiàn)當(dāng)現(xiàn)有的臨床指南不能作出明確判斷時，通過檢測腫瘤基因突變的遺傳學(xué)分期依然可以作出正確判斷，從而更好地指導(dǎo)臨床治療策略；另外，還提出了對此類疾病的基于組織亞型和基因改變的鑒別診斷方案，并用術(shù)后無病生存期作為反向驗證，最終建立起一套基于術(shù)后病理分類和分子分型的多原發(fā)肺癌的診斷流程。受到前項研究的啟發(fā)，陳海泉教授團(tuán)隊進(jìn)一步增加病人樣本量，總結(jié)2008年至2016年在復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院胸外科診治共695例多發(fā)結(jié)節(jié)患者的臨床病理特征與長期預(yù)后資料，進(jìn)行深入挖掘。該項研究發(fā)現(xiàn)，多發(fā)肺癌最常見的表現(xiàn)形式是“磨玻璃結(jié)節(jié)型肺癌”，包括多發(fā)磨玻璃結(jié)節(jié)型肺癌（Multi-GGO，占比69.9%）和磨玻璃結(jié)節(jié)伴一個實性結(jié)節(jié)型肺癌（Multi-solid）。數(shù)據(jù)顯示，這類多發(fā)肺癌患者接受肺癌切除手術(shù)后，五年無病生存率與單發(fā)的肺癌術(shù)后相當(dāng)，強(qiáng)烈提示“磨玻璃相關(guān)性肺癌”為表現(xiàn)的肺部多發(fā)惡性腫瘤患者應(yīng)當(dāng)作為多原發(fā)肺癌對待，已區(qū)別于肺內(nèi)轉(zhuǎn)移瘤，從而避免因醫(yī)師對多原發(fā)肺癌認(rèn)識不足導(dǎo)致這部分病人失去手術(shù)治療的最佳時機(jī)。綜合以上數(shù)據(jù)，陳海泉教授團(tuán)隊總結(jié)建立起一套實用的診斷流程，作為初步的多原發(fā)肺癌診斷標(biāo)準(zhǔn)。發(fā)現(xiàn)國人肺腺癌新型融合基因NRG1而在非小細(xì)胞肺癌中，肺腺癌患者占比超過40%。針對晚期的肺腺癌患者，以表皮生長因子受體（EGFR）基因突變和間變性淋巴瘤激酶（ALK）基因融合為靶點的靶向治療，已經(jīng)成為標(biāo)準(zhǔn)一線治療方案。“驅(qū)動基因突變”是非小細(xì)胞肺癌有效靶向治療的關(guān)鍵。陳海泉教授團(tuán)隊對1681例手術(shù)切除肺腺癌樣本進(jìn)行9種驅(qū)動基因突變和融合檢測，發(fā)現(xiàn)僅有84.8%的肺腺癌患者具有明確的驅(qū)動突變或融合，仍然存在15.2%的肺腺癌患者因驅(qū)動突變/融合為陰性，而喪失了靶向治療的機(jī)會，往往只能采取化療、放療等傳統(tǒng)治療手段。能否為驅(qū)動突變/融合為陰性尋找更多可能？陳海泉教授團(tuán)隊在梳理過往研究中發(fā)現(xiàn)，NRG1融合基因存在于0.2%的西方肺腺癌患者，且阿法替尼等靶向藥物對帶有NRG1融合基因的患者表現(xiàn)出了顯著的臨床治療效果。在此基礎(chǔ)上，陳海泉教授團(tuán)隊嘗試通過采用RNA-based NGS方法對177例已知驅(qū)動突變/融合陰性的肺腺癌樣本進(jìn)行通量篩選。在經(jīng)過一系列的篩選比對后，陳海泉教授團(tuán)隊發(fā)現(xiàn)中國肺腺癌人群中有0.48%（8/1681）的患者尚存在可用于靶向治療的少見融合，包括：NRG1融合（6/1681），EGFR融合（1/1681）和MET融合（1/1681），其中ITGB1-NRG1，EGFR-SHC1和CD47-MET這3中融合基因為國際上首次報道。陳海泉教授強(qiáng)調(diào)，這項研究結(jié)果不僅表明國人肺腺癌患者存在NRG1融合基因的比例高于西方患者，還發(fā)現(xiàn)了更多其他類型的融合基因，這無疑為中國肺腺癌患者帶來了更多新的希望。
