醫(yī)藥投資：沖刺非小細胞肺癌一線療法，這些新藥取得了最新進展

2019-08-26 11:18:53
8月22日，世界肺癌大會（WCLC 2019）摘要公布了恒瑞醫(yī)藥PD-1抗體新藥卡瑞利珠單抗聯(lián)合化療一線治療晚期/轉(zhuǎn)移性EGFR-/ALK-非鱗狀非小細胞肺癌（NSCLC）3期研究的中期分析積極數(shù)據(jù)。這意味著，非小細胞肺癌患者有望再次迎來一款創(chuàng)新免疫療法，并且是一線用藥！


近年來，隨著抗腫瘤藥的持續(xù)創(chuàng)新和研發(fā)，中國晚期NSCLC患者已迎來多款一線治療新藥。尤其是針對EGFR和ALK突變患者，均已有三代靶向治療藥物誕生。與此同時，PD-1抗體這類創(chuàng)新免疫療法也開始讓非小細胞肺癌患者獲益，如帕博利珠單抗（Keytruda）。今天，我們就來盤點一下，在一線治療NSCLC患者上，都有哪些新藥獲批和正在開展臨床研究。

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▲圖片來源：Pixabay


近年來獲批的一線療法


2018年8月，來自羅氏的二代ALK抑制劑阿來替尼（商品名安圣莎）從進入優(yōu)先審評程序，僅用不到5個月的時間，就在中國獲得了批準上市，用于治療間變性淋巴瘤激酶（ALK）陽性的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細胞肺癌。根據(jù)國際臨床研究ALEX 結(jié)果，與現(xiàn)有標準治療方案相比，安圣莎用于一線治療ALK陽性晚期非小細胞肺癌，可以將中位無進展生存期（PFS）時間延長到34.8個月，是現(xiàn)有治療方案近3倍！同時，該藥將患者腦轉(zhuǎn)移的風(fēng)險降低84%，將疾病進展或死亡風(fēng)險降低一半以上。


今年3月，默沙東的PD-1抑制劑藥物帕博利珠單抗在中國斬獲第二個適應(yīng)癥，即Keytruda聯(lián)合培美曲塞、順鉑一線治療EGFR和ALK陰性的轉(zhuǎn)移性非鱗狀非小細胞肺癌。此前，Keytruda在名為KEYNOTE-407的關(guān)鍵性3期臨床試驗中表現(xiàn)出色。數(shù)據(jù)顯示，Keytruda與化療結(jié)合，與單純化療相比，能夠顯著提高患者的總生存期（OS），將患者死亡風(fēng)險降低36%（HR=0.64 [95% CI, 0.49, 0.85]; p=0.0017）。同時，患者的無進展生存期（PFS）和客觀緩解率（ORR）也得到統(tǒng)計顯著改善。

今年5月，輝瑞公司宣布其創(chuàng)新靶向藥物達可替尼片（商品名多澤潤）已獲得中國國家藥監(jiān)局批準，可單藥用于EGFR突變的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細胞肺癌患者的一線治療。全球注冊研究顯示，達可替尼較標準靶向藥物治療能顯著提高無進展生存期（PFS），并延長總生存期(OS)，患者中位OS達34.1個月。根據(jù)輝瑞公告，這是首個為EGFR突變NSCLC患者提供臨床意義OS改善的EGFR-TKI，已在美國、歐盟、日本、加拿大等獲批用于一線治療。

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目前，對于EGFR突變的非小細胞肺癌患者而言，可選擇的一線用藥方案有：奧希替尼、厄羅替尼、達可替尼、阿法替尼、吉非替尼等。對于ALK突變的非小細胞肺癌患者而言，可以選擇克唑替尼、阿來替尼作為一線用藥。對于EGFR和ALK陰性的NSCLC患者而言，則有了帕博利珠單抗這一廣譜PD-1抗體新藥可選。


正在沖刺一線療法的在研新藥


當下，發(fā)病率最高的癌種肺癌是研究最多的腫瘤類型，占所有正在進行的免疫檢查點藥物臨床試驗總數(shù)的近四分之一。這可能和PD-1/PD-L1藥物的聯(lián)合療法已被臨床逐漸認可為非小細胞肺癌的一線治療有關(guān)。恒瑞醫(yī)藥的卡瑞利珠單抗在這方面走得相對較快，緊隨其后的還有另外幾款PD-1/L1產(chǎn)品。

WCLC 2019摘要公布的研究結(jié)果顯示，卡瑞利珠單抗聯(lián)合化療組（n=205）一線治療晚期/轉(zhuǎn)移性EGFR-/ALK-非鱗狀非小細胞肺癌患者的中位無進展生存期（PFS）為11.3個月，較單用化療組（n=207）有顯著延長（vs 8.3個月），到達主要終點。在次要終點上，聯(lián)合治療組的客觀緩解率（ORR）、疾病控制率（DCR）、持續(xù)緩解時間（DoR）和總生存期（OS）均優(yōu)于化療組。


在今年ASCO年會上，信達生物公布了全人源抗PD-1單克隆抗體信迪利單抗聯(lián)合化療一線治療晚期NSCLC的1期試驗初步結(jié)果，雖然例數(shù)尚不多，但可以看到無論非鱗癌或鱗癌均可從信迪利單抗聯(lián)合化療中獲益，ORR均超過60%。目前，兩項在中國開展的信迪利單抗聯(lián)合化療用于晚期NSCLC一線治療的3期臨床試驗正在進行中。


此外，百濟神州在去年8月完成了其在研PD-1抗體替雷利珠單抗聯(lián)合化療作為潛在一線治療針對中國IIIb期或IV期非鱗狀非小細胞肺癌患者的臨床3期試驗首例患者給藥。
今年8月，復(fù)宏漢霖也宣布在中國大陸就PD-1抗體HLX10聯(lián)合化療用于一線治療局部晚期或轉(zhuǎn)移性鱗狀非小細胞肺癌啟動3期臨床研究。


除了PD-1抗體，PD-L1也在沖刺非小細胞肺癌的一線療法。羅氏（Roche）旗下PD-L1新藥阿替利珠單抗（atezolizumab）目前就正在中國開展針對非小細胞肺癌的3期試驗。該藥已在2018年12月獲得美國FDA批準，適應(yīng)癥為阿替利珠單抗與貝伐單抗，紫杉醇和卡鉑構(gòu)成的組合療法（ABCP），作為一線療法治療轉(zhuǎn)移性非鱗狀非小細胞肺癌患者。這些患者的腫瘤不攜帶EGFR/ALK基因變異。


在一項名為IMpower150的3期臨床試驗中，NSCLC患者接受了ABCP組合療法，或者貝伐單抗與化療構(gòu)成的組合療法（BCP）的治療。試驗結(jié)果表明，ABCP組合療法，在野生型意向治療（ITT-WT）患者群中，與BCP療法相比，將患者死亡風(fēng)險降低22%。ABCP組患者的中位總生存期（OS）為19.2個月，顯著優(yōu)于BCP組的14.7個月（HR=0.78; 95% CI: 0.64-0.96; p=0.016）。


一些有潛力的早期產(chǎn)品


RET融合在非小細胞肺癌中的發(fā)生率約為1%~2%。目前，全球領(lǐng)域尚無靶向RET的新藥獲批，對于RET融合的非小細胞肺癌的一線標準治療為含鉑雙藥化療，二線治療為細胞毒藥物或免疫檢查點抑制劑的單藥治療，但療效均不甚理想。


基石藥業(yè)合作研發(fā)產(chǎn)品RET抑制劑BLU-667正是瞄準這一市場。根據(jù)今年6月Blueprint發(fā)布ARROW研究的最新數(shù)據(jù)顯示，無論何種RET突變腫瘤類型，BLU-667均顯示持續(xù)的抗腫瘤活性，且耐受性良好。在截至2019年4月28日的數(shù)據(jù)顯示，在35名可進行療效評估的經(jīng)含鉑化療的非小細胞肺癌患者中，BLU-667的客觀緩解率（ORR）為60%，疾病控制率（DCR）達到了100%。目前，該藥已在中國完成首例患者給藥。


來自德國默克（Merck KGaA）在研抗腫瘤新藥（代號：M7824），則是一款將TGF-β陷阱（TGF-β trap）和抗PD-L1機制結(jié)合在一起的雙功能融合蛋白新藥。它力圖通過同時阻斷兩個免疫抑制信號通路來恢復(fù)和增強機體的抗癌反應(yīng)。近日，M7824治療非小細胞肺癌的臨床試驗在中國獲得默示許可。目前，它在2期臨床試驗中作為一線療法治療表達PD-L1的晚期NSCLC患者。


在非小細胞肺癌患者群體中，這款創(chuàng)新療法取得了良好的效果——在PD-L1陽性患者群體（PD-L1不小于1%）中，該新藥的總體緩解率（ORR）達到了40.7%。而在PD-L1高表達的患者群體（PD-L1不小于80%）中，M7824的ORR更是高達71.4%！


根據(jù)美國癌癥協(xié)會統(tǒng)計，肺癌可分為小細胞肺癌（SCLC）和非小細胞肺癌（NSCLC），后者約占肺癌總數(shù)的80%~85%。所有NSCLC中，ALK突變陽性占3%~5%，是一種比較罕見但非常兇險獨特的肺癌亞型。另一種更為常見的突變類型是EGFR突變，在東亞非小細胞肺癌患者中EGFR突變率高達40%~55%。


這些正在開發(fā)和陸續(xù)獲批上市的NSCLC一線治療藥物，提示著新療法正在不斷刷新對這類患者的治療效果，越來越多的NSCLC患者將獲益于此。我們祝賀這些已獲批上市的新藥，也預(yù)祝在研產(chǎn)品能夠取得好的療效，從而造?；颊?。