8月12日，基石藥業(yè)宣布其合作研發(fā)產(chǎn)品RET抑制劑BLU-667在中國(guó)完成首例患者給藥。據(jù)悉，此次試驗(yàn)是該藥正在進(jìn)行的全球1期臨床試驗(yàn)ARROW中的一部分，主要針對(duì)RET變異的晚期非小細(xì)胞肺癌（NSCLC），甲狀腺髓樣癌（MTC）或其他晚期實(shí)體瘤患者。
BLU-667是一款口服、強(qiáng)效、高選擇性的RET抑制劑，由Blueprint Medicines開發(fā)，基石藥業(yè)于2018年6月獲得了BLU-667在中國(guó)大陸、香港、澳門和臺(tái)灣地區(qū)的獨(dú)家開發(fā)和商業(yè)化授權(quán)。值得一提的是，目前全球領(lǐng)域針對(duì)RET基因突變的靶向藥物研發(fā)進(jìn)展緩慢，全球尚無靶向RET的新藥獲批。BLU-667作為一款在研的RET抑制劑，有望為RET突變的癌癥患者帶來新的治療方法。此外，美國(guó)FDA已授予BLU-667突破性療法認(rèn)定，用于治療RET突變陽(yáng)性的甲狀腺髓樣癌（MTC）。
RET基因位于10號(hào)染色體的長(zhǎng)臂上，編碼一個(gè)受體酪氨酸激酶，在正常的神經(jīng)元、交感神經(jīng)和副交感神經(jīng)節(jié)、甲狀腺C細(xì)胞以及腎上腺髓細(xì)胞等均有表達(dá)。RET蛋白活化后會(huì)激活下游的信號(hào)通路，導(dǎo)致細(xì)胞增殖、遷移和分化。RET基因的主要突變形式是與其他基因發(fā)生融合。盡管RET基因突變頻率較低，但其突變與人類的惡性腫瘤密切相關(guān)。公開數(shù)據(jù)顯示，肺癌是全球發(fā)病率及病死率最高的惡性腫瘤，其中約80%-85%為非小細(xì)胞肺癌，RET融合在非小細(xì)胞肺癌中的發(fā)生率約為1%~2%。而在甲狀腺髓樣癌中，幾乎所有遺傳性和約50%的散發(fā)性甲狀腺髓樣癌患者均伴有RET基因突變。甲狀腺髓樣癌是甲狀腺癌的一種，是常見的內(nèi)分泌惡性腫瘤，近幾年其發(fā)病率顯著上升，且中國(guó)目前尚無有效的獲批標(biāo)準(zhǔn)治療方案。目前，全球領(lǐng)域尚無靶向RET的新藥獲批，對(duì)于RET融合的非小細(xì)胞肺癌的一線標(biāo)準(zhǔn)治療為含鉑雙藥化療，二線治療為細(xì)胞毒藥物或免疫檢查點(diǎn)抑制劑的單藥治療，但療效均不甚理想。針對(duì)這一臨床需求，Blueprint Medicines研究團(tuán)隊(duì)依據(jù)其專有化合物文庫(kù)設(shè)計(jì)，并開發(fā)了靶向RET基因突變的BLU-667。公開資料顯示，在臨床前研究中，BLU-667針對(duì)最常見RET基因融合、激活突變和耐藥突變始終表現(xiàn)出次納摩爾水平的效價(jià)。而且該藥對(duì)RET的選擇性與已批準(zhǔn)的多激酶抑制劑相比有顯著提高，其中，對(duì)RET有效性與VEGFR2相比提高了超過80倍。因此，研究者認(rèn)為，通過抑制原發(fā)和繼發(fā)突變，BLU-667有望克服和預(yù)防臨床耐藥性的發(fā)生，且預(yù)期可以在攜帶不同RET變異的患者中實(shí)現(xiàn)持久的臨床緩解以及良好的安全性。今年6月，Blueprint發(fā)布ARROW研究的最新數(shù)據(jù)顯示，無論何種RET突變腫瘤類型，BLU-667均顯示持續(xù)的抗腫瘤活性，且耐受性良好。在截至2019年4月28日的數(shù)據(jù)顯示：
在35名可進(jìn)行療效評(píng)估的經(jīng)含鉑化療的非小細(xì)胞肺癌患者中，BLU-667的客觀緩解率（ORR）為60%，疾病控制率（DCR）達(dá)到了100%。
在16名可進(jìn)行療效評(píng)估的經(jīng)卡博替尼或凡德他尼治療的甲狀腺髓樣癌患者中，ORR達(dá)到了63%，DCR達(dá)到了94%。
RET融合的非小細(xì)胞肺癌和RET突變的甲狀腺髓樣癌患者，均接受了400 mg每天一次的起始劑量，這也是2期試驗(yàn)的推薦劑量。在所有患者中，BLU-667具有良好的耐受性，研究者報(bào)告的大多數(shù)不良事件為1級(jí)或2級(jí)。
基石藥業(yè)董事長(zhǎng)兼首席執(zhí)行官江寧軍博士表示：“肺癌無論發(fā)病率還是死亡率，在中國(guó)都高居榜首。BLU-667是一款極具潛力的精準(zhǔn)治療藥物，可以彌補(bǔ)中國(guó)RET融合非小細(xì)胞肺癌及其他RET變異腫瘤的現(xiàn)存治療空白。很高興通過我們的不懈努力，成功實(shí)現(xiàn)了這項(xiàng)全球注冊(cè)性試驗(yàn)在中國(guó)的第一例患者給藥。”基石藥業(yè)首席醫(yī)學(xué)官楊建新博士表示：“針對(duì)不同基因型的癌癥，精準(zhǔn)治療藥物如BLU-667可能極為有效且能夠帶來顯著的臨床獲益。ARROW全球試驗(yàn)?zāi)壳盀橹沟臄?shù)據(jù)令人鼓舞。我們有信心憑借公司的執(zhí)行力，高速高效地推進(jìn)這一試驗(yàn)在中國(guó)的開展，使中國(guó)的RET變異腫瘤患者可以盡早從中受益。”
