今日，Nektar Therapeutics和百時(shí)美施貴寶（BMS）聯(lián)合宣布，美國FDA授予Nektar公司在研療法bempegaldesleukin（NKTR-214）和BMS的PD-1抑制劑Opdivo（nivolumab）構(gòu)成的組合療法突破性療法認(rèn)定，治療初治無法切除或轉(zhuǎn)移性黑色素瘤患者。Bempegaldesleukin是一種IL-2信號通路激動(dòng)劑，它傾向與CD122受體結(jié)合。FDA的突破性療法認(rèn)定代表著這一靶向IL-2信號通路的激動(dòng)劑在增強(qiáng)免疫檢查點(diǎn)抑制劑療效方面的一個(gè)重要突破。
以抗PD-1單抗為代表的免疫檢查點(diǎn)抑制劑給癌癥治療帶來了革命性的變化，然而，仍然有很多患者對免疫檢查點(diǎn)抑制劑沒有反應(yīng)。因此，免疫療法藥物研發(fā)的一個(gè)重心是找出能夠與免疫檢查點(diǎn)抑制劑聯(lián)用，增強(qiáng)最終療效的組合療法。而在這些組合療法中，一類重要的組合療法是將刺激免疫反應(yīng)的靶向療法與PD-1/PD-L1抑制劑聯(lián)用，增強(qiáng)PD-1/PD-L1抑制劑的療效。人們將抗PD-1/PD-L1療法形象地比為去掉免疫反應(yīng)的“剎車”，而這些刺激免疫反應(yīng)的療法則試圖同時(shí)踩下免疫反應(yīng)的“油門”。目前在研藥物靶向的信號通路包括STING信號通路、OX40、CD40、ICOS受體等刺激淋巴細(xì)胞免疫反應(yīng)的新靶點(diǎn)。然而，在臨床試驗(yàn)中，靶向這些信號通路的藥物與抗PD-1/PD-L1療法的組合還沒有顯示出顯著的療效。
▲Bempegaldesleukin作用機(jī)制（圖片來源：Nektar公司官網(wǎng)）
Bempegaldesleukin是一款傾向與IL-2信號通路中的CD122受體相結(jié)合的激動(dòng)劑。IL-2信號通路在刺激淋巴細(xì)胞的增殖和分化方面具有重要作用，IL-2是最早的癌癥免疫療法之一，然而，IL-2本身會同時(shí)激活調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Treg）的增殖，這些細(xì)胞會起到抑制免疫反應(yīng)的作用。Bempegaldesleukin希望通過選擇性激活I(lǐng)L-2信號通路，刺激CD8+效應(yīng)T細(xì)胞，天然殺傷細(xì)胞和CD4+輔助T細(xì)胞的增殖。去年，BMS與Nektar達(dá)成數(shù)額高達(dá)36億美元的研發(fā)合作，全方位研究bempegaldesleukin與BMS管線中多種免疫檢查點(diǎn)抑制聯(lián)用（包括Opdivo，Yervoy），治療多種癌癥類型的效果。同時(shí)Nektar也與包括輝瑞（Pfizer）和武田（Takeda）在內(nèi)的多家藥企達(dá)成合作，檢測bempegaldesleukin與其它抗癌療法聯(lián)用的效果。
▲PIVOT-02臨床試驗(yàn)部分?jǐn)?shù)據(jù)（圖片來源：Nektar公司官網(wǎng)）
在今年ASCO年會上公布的最新試驗(yàn)結(jié)果表明，在治療初治無法切除或轉(zhuǎn)移性黑色素瘤患者的 1/2期臨床試驗(yàn)PIVOT-02中，bempegaldesleukin與Opdivo構(gòu)成的組合療法達(dá)到53%的客觀緩解率（ORR）。更為重要的是，在中位隨訪時(shí)間為12.7個(gè)月時(shí)，完全緩解率達(dá)到34%，而且隨著隨訪時(shí)間的增加，獲得完全緩解的患者比例也不斷增加。這意味著在出現(xiàn)緩解的患者中，bempegaldesleukin+Opdivo組合療法帶來的緩解程度不斷加深。在讓患者達(dá)到完全緩解方面，這一組合療法的療效可能優(yōu)于其它現(xiàn)有組合療法。基于這些積極結(jié)果，F(xiàn)DA授予了這一組合療法突破性療法認(rèn)定。“我們計(jì)劃和合作伙伴BMS一起，與FDA緊密協(xié)作，繼續(xù)推動(dòng)bempegaldesleukin+Opdivo組合療法治療晚期黑色素瘤患者的研發(fā)項(xiàng)目，”Nektar公司研發(fā)高級副總裁兼首席研發(fā)官Stephen Doberstein博士說：“PIVOT-02研究中患者緩解程度的加深給予我們很大鼓勵(lì)，我們期待在未來的醫(yī)學(xué)會議上匯報(bào)這一隊(duì)列患者的最新結(jié)果。”我們期待bempegaldesleukin+Opdivo構(gòu)成的組合療法能夠在臨床試驗(yàn)中取得更多成功，也希望業(yè)界能夠基于科學(xué)研究，設(shè)計(jì)出更多有效的免疫組合療法。
參考資料：
[1] Nektar Therapeutics and Bristol-Myers Squibb Announce U.S. FDA Breakthrough Therapy Designation for Bempegaldesleukin (NKTR-214) in Combination with Opdivo? (nivolumab) for the Treatment of Patients with Untreated Advanced Melanoma. Retrieved August 1, 2019, from https://news.bms.com/press-release/partnering-news/nektar-therapeutics-and-bristol-myers-squibb-announce-us-fda-breakthro
[2] Nektar Therapeutics Presents Biomarker and Clinical Data from PIVOT-02 Phase 2 Study of Bempegaldesleukin with Nivolumab at 2019 ASCO Annual Meeting. Retrieved August 1, 2019, from https://ir.nektar.com/news-releases/news-release-details/nektar-therapeutics-presents-biomarker-and-clinical-data-pivot
[3] Baseline Tumor Immune Signatures Associated with Response to Bempegaldesleukin (NKTR-214) and Nivolumab. Retrieved August 1, 2019, from https://www.nektar.com/application/files/9015/5941/6417/Hurwitz_et_al_ASCO_2019_MEL_6.1.19.pdf
