近日，默沙東和衛(wèi)材聯(lián)合宣布，美國(guó)FDA已經(jīng)授予帕博利珠單抗（Keytruda）與侖伐替尼（Lenvima）組合療法突破性療法認(rèn)定，用于一線(xiàn)治療不能局部治療的晚期不可切除的肝細(xì)胞癌（HCC）患者。值得注意的是，此前這兩款藥物均已在美國(guó)獲批肝癌適應(yīng)癥，其中侖伐替尼還被作為一線(xiàn)療法。此次該免疫療法組合獲得突破性療法認(rèn)定，意味著肝癌患者有望迎來(lái)更加有效的創(chuàng)新療法。
肝癌是世界上導(dǎo)致癌癥死亡的第二大癌癥類(lèi)型，全世界每年有80萬(wàn)名新患者，超過(guò)70萬(wàn)患者因此而去世。中國(guó)也是肝癌的大國(guó)之一，每年約有46.6萬(wàn)新發(fā)病例和約42.2萬(wàn)死亡病例。過(guò)去，肝臟切除或肝移植這類(lèi)潛在治愈性手段只能用于早期HCC患者，而無(wú)法切除的HCC患者因?yàn)槿狈τ行У闹委熓侄危形簧嫫诓怀^(guò)一年。隨著靶向治療和免疫療法的興起，這種情況開(kāi)始得到改善，這離不開(kāi)下面7款陸續(xù)獲批上市的重磅藥品。
索拉非尼（商品名：多吉美）
索拉非尼是全球首個(gè)被批準(zhǔn)用于晚期肝癌系統(tǒng)治療的藥物，也是首個(gè)被證實(shí)可顯著延長(zhǎng)晚期肝癌患者總生存期的藥物。它是由拜耳公司開(kāi)發(fā)的一種口服活性多激酶抑制劑，可阻止細(xì)胞增殖和細(xì)胞生長(zhǎng)，是治療晚期肝癌的靶向藥物。在很長(zhǎng)一段時(shí)間，索拉非尼占據(jù)著晚期肝癌一線(xiàn)治療的重要地位。研究顯示，索拉非尼單藥不僅延長(zhǎng)了晚期肝癌患者疾病進(jìn)展時(shí)間，還延長(zhǎng)了患者的總生存期。而且索拉非尼在患者中通常耐受良好，很少有患者因嚴(yán)重副作用終止治療。因此，索拉非尼代表了晚期肝細(xì)胞癌治療的重要進(jìn)展，并且是該病癥的新標(biāo)準(zhǔn)治療方法。
2005年底，索拉非尼在美國(guó)獲批上市，用于治療晚期肝癌。隨后一年，該藥也在中國(guó)獲批，為中國(guó)晚期RCC患者帶來(lái)了一種新的治療方案。據(jù)統(tǒng)計(jì)，上市10余年，中國(guó)應(yīng)用索拉非尼的晚期肝癌患者已近20萬(wàn)，近10萬(wàn)晚期肝癌患者能夠獲得一年以上生存獲益。從總體生存率收益上看，索拉非尼要優(yōu)于安慰劑，但它的客觀緩解率（ORR）較低，只有2%。
侖伐替尼（商品名：樂(lè)衛(wèi)瑪）
侖伐替尼是衛(wèi)材內(nèi)部發(fā)現(xiàn)和開(kāi)發(fā)的一種能夠抑制多種受體酪氨酸激酶（RTK）功能的口服抑制劑。它能夠抑制VEGF受體的激酶活性和其它與病理血管增生和腫瘤生長(zhǎng)相關(guān)的受體酪氨酸激酶，包括FGFR1、2、3、4，PDGFRα和RET。2018年，CSCO原發(fā)性肝癌診療指南將侖伐替尼列為中晚期肝癌一線(xiàn)用藥1A類(lèi)推薦。同年9月，該藥在中國(guó)獲批上市，用于治療此前未接受過(guò)系統(tǒng)治療的不可切除的肝細(xì)胞癌，成為繼索拉非尼之后，第二個(gè)治療晚期肝癌取得成功的靶向藥物。
在一項(xiàng)名為REFLECT的開(kāi)放標(biāo)簽、多中心、隨機(jī)、非劣效性臨床3期試驗(yàn)中，954名無(wú)法切除或轉(zhuǎn)移性HCC患者接受了侖伐替尼或索拉非尼的治療。結(jié)果顯示，侖伐替尼與索拉非尼相比在總生存期指標(biāo)上達(dá)到了非劣效性標(biāo)準(zhǔn)。侖伐替尼組的平均總生存期為13.6個(gè)月，對(duì)照組為12.3個(gè)月。而且，侖伐替尼組的平均無(wú)進(jìn)展生存期為7.3個(gè)月，顯著高于對(duì)照組的3.6個(gè)月（p<0.001）。侖伐替尼組的總緩解率也高于對(duì)照組（41%比12％，使用mRECIST檢測(cè)標(biāo)準(zhǔn)；19％比7％，使用RECIST 1.1檢測(cè)標(biāo)準(zhǔn)）。
瑞戈非尼（商品名：拜萬(wàn)戈）
瑞戈非尼是由拜耳公司開(kāi)發(fā)的一款激酶抑制劑，能抑制促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)的多種酶，其中包括了那些參與血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子通路的酶。2017年12月，中國(guó)國(guó)家藥監(jiān)局（NMPA）批準(zhǔn)瑞戈非尼在中國(guó)上市，用于既往接受過(guò)索拉非尼治療的肝細(xì)胞癌患者。這也是中國(guó)首個(gè)獲批用于HCC二線(xiàn)治療的新藥。目前，瑞戈非尼在80多個(gè)國(guó)家獲得了批準(zhǔn)，用于晚期肝細(xì)胞癌的二線(xiàn)治療，其中包括美國(guó)、日本、歐盟各國(guó)和中國(guó)。
一項(xiàng)評(píng)估瑞戈非尼用于索拉非尼治療后出現(xiàn)進(jìn)展的肝癌患者的療效和安全性的臨床試驗(yàn)RESORCE結(jié)果顯示，瑞戈非尼顯著改善應(yīng)用患者的總生存期（中位OS 10.6個(gè)月vs.7.8個(gè)月，P＜0.0001），與安慰劑對(duì)照組相比，瑞戈非尼組患者死亡風(fēng)險(xiǎn)顯著降低37%。無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）方面瑞戈非尼組同樣具有顯著優(yōu)勢(shì)（中位PFS 3.1個(gè)月vs.1.5個(gè)月，P＜0.0001），以上治療獲益在所有預(yù)先界定的亞組中均得以維持。
納武利尤單抗（商品名：歐狄沃）
納武利尤單抗是由百時(shí)美施貴寶公司研制開(kāi)發(fā)的抗PD-1受體的全人源單克隆抗體，可通過(guò)封閉T淋巴細(xì)胞的PD-1，阻斷其與腫瘤細(xì)胞表面PD-L1結(jié)合，解除腫瘤細(xì)胞對(duì)免疫細(xì)胞的免疫抑制，使免疫細(xì)胞重新發(fā)揮抗腫瘤細(xì)胞免疫作用而殺傷腫瘤細(xì)胞。2017年9月，美國(guó)FDA批準(zhǔn)納武利尤單抗靜脈注射劑用于接受過(guò)索拉非尼治療后的肝細(xì)胞癌患者。由于納武利尤單抗出色的腫瘤緩解率和緩解持續(xù)時(shí)間，獲得了快速審評(píng)資格并獲批該適應(yīng)癥。
在CheckMate-040臨床研究中，14.3%*（95% CI: 9.2-20.8; 22/154）的患者在Nivolumab治療后出現(xiàn)緩解。完全緩解率為1.9%（3/154），部分緩解率為12.3%（19/154）。在獲得緩解的患者中（n=22），緩解時(shí)間范圍為3.2至38.2+個(gè)月，91%的患者緩解時(shí)間達(dá)6個(gè)月或更長(zhǎng)，55%的患者緩解時(shí)間達(dá)12個(gè)月或更長(zhǎng)。2018年6月，納武利尤單抗在中國(guó)獲批用于治療非小細(xì)胞肺癌，成為中國(guó)批準(zhǔn)注冊(cè)的首個(gè)以PD-1為靶點(diǎn)的單抗藥物。目前，該藥正在中國(guó)開(kāi)展兩項(xiàng)針對(duì)肝癌的國(guó)際多中心3期臨床試驗(yàn)。
帕博利珠單抗（商品名：可瑞達(dá)）
帕博利珠單抗也是一款新型抗腫瘤藥物抗PD-1單克隆抗體，由默沙東開(kāi)發(fā)的重磅免疫療法。它能夠通過(guò)阻斷PD-1與PD-L1和PD-L2的結(jié)合，激活T淋巴細(xì)胞發(fā)現(xiàn)和攻擊腫瘤細(xì)胞。2018年7月，帕博利珠單抗在中國(guó)獲批，用于經(jīng)一線(xiàn)治療失敗的不可切除或轉(zhuǎn)移性黑色素瘤的治療。4個(gè)月后，帕博利珠單抗獲得美國(guó)FDA加速批準(zhǔn)用于治療已經(jīng)接受過(guò)索拉非尼治療的晚期肝細(xì)胞癌患者。目前，該藥正在中國(guó)開(kāi)展一項(xiàng)帕博利珠單抗作為二線(xiàn)治療用于晚期肝癌患者的3期國(guó)際多中心研究。
在一項(xiàng)名為KEYNOTE-224的2期臨床研究中，104名HCC患者接受了帕博利珠單抗的治療。他們?cè)?jīng)接受過(guò)索拉非尼治療，但是對(duì)療法不耐受或者疾病繼續(xù)惡化。試驗(yàn)結(jié)果表明，患者的客觀緩解率為17%，其中1%的患者出現(xiàn)完全緩解。44%的患者疾病狀態(tài)穩(wěn)定。在出現(xiàn)緩解的患者中，89%的患者緩解期超過(guò)6個(gè)月，56%的患者緩解期超過(guò)12個(gè)月。
雷莫蘆單抗（商品名：Cyramza）
禮來(lái)公司開(kāi)發(fā)的雷莫蘆單抗是一款血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體2（VEGFR2）拮抗劑，它能夠有特異性地與VEGFR2結(jié)合，阻斷這一受體與VEGF-A、C、D的結(jié)合，從而抑制血管增生。今年5月，FDA宣布批準(zhǔn)該藥作為單藥療法，治療肝細(xì)胞癌患者。目前，雷莫蘆單抗尚未在中國(guó)獲批上市，禮來(lái)正在中國(guó)開(kāi)展一項(xiàng)在晚期肝細(xì)胞癌患者中比較雷莫蘆單抗與安慰劑的總生存時(shí)間的3期國(guó)際多中心臨床試驗(yàn)。
在一項(xiàng)包含292名晚期HCC患者的隨機(jī)雙盲，含安慰劑對(duì)照的多中心3期臨床試驗(yàn)中，這些患者AFP水平超過(guò)400ng/ml，而且無(wú)法耐受雷莫蘆單抗治療或者在接受索拉非尼治療后疾病繼續(xù)進(jìn)展。試驗(yàn)的主要終點(diǎn)是總生存期（OS），試驗(yàn)結(jié)果表明，接受雷莫蘆單抗治療的患者中位OS達(dá)到8.5個(gè)月，安慰劑組的數(shù)值為7.3個(gè)月（HR: 0.71; 95% CI: 0.53, 0.95; p=0.020）。
卡博替尼（商品名：Cabometryx）
卡博替尼是Exelixis公司開(kāi)發(fā)的口服小分子酪氨酸激酶抑制劑，它可以抑制c-Met，VEGFR2，以及AXL和RET激酶的活性。今年1月，該藥被美國(guó)FDA批準(zhǔn)作為單藥療法，治療接受過(guò)sorafenib治療的成人肝細(xì)胞癌（HCC）患者。目前，卡博替尼尚未在中國(guó)獲批上市，不過(guò)Exelixis公司已在今年4月向中國(guó)NMPA遞交了兩項(xiàng)卡博替尼的進(jìn)口申請(qǐng)。而由正大天晴開(kāi)發(fā)的卡博替尼仿制藥已完成兩項(xiàng)人體生物等效性試驗(yàn)，另外還有多家企業(yè)正在布局同類(lèi)產(chǎn)品。
在一項(xiàng)名為CELESTIAL的隨機(jī)雙盲，含安慰劑對(duì)照的3期臨床試驗(yàn)中，總計(jì)760名晚期HCC患者接受了卡博替尼或者安慰劑的治療。這些患者曾經(jīng)接受過(guò)索拉非尼的治療，并且可能還接受過(guò)另一種全身性療法的治療。試驗(yàn)結(jié)果表明，卡博替尼能夠顯著提高患者的總生存期（OS）和無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）。卡博替尼的OS和PFS分別為10.2個(gè)月和5.2個(gè)月，顯著高于對(duì)照組的8.0個(gè)月和1.9個(gè)月。卡博替尼組客觀緩解率為4%，對(duì)照組為0.4%（p=0.0086）。卡博替尼組64%的患者疾病受到控制，而對(duì)照組達(dá)到這一指標(biāo)的患者只有33%。
