日前，專注于開發(fā)RNAi療法的生物醫(yī)藥公司Alnylam在學(xué)術(shù)會議上公布了該公司RNAi技術(shù)平臺的最新突破。臨床前實驗結(jié)果表明，Alnylam的創(chuàng)新siRNA口服配方能夠達(dá)到與皮下注射配方相同的效果。中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）和眼部遞送siRNA也能夠長久有效地沉默基因表達(dá)。（在藥明康德微信號回復(fù)“RNAi”，即可獲得Alnylam學(xué)術(shù)報告PPT下載地址。）

Alnylam公司是開發(fā)RNAi療法的先驅(qū)公司。該公司開發(fā)的RNAi療法Onpattro （patisiran）是第一款獲得FDA批準(zhǔn)的RNAi療法。導(dǎo)入患者體內(nèi)的siRNA能夠有特異性地與靶點mRNA序列相結(jié)合，從而沉默靶點蛋白的表達(dá)，達(dá)到治療疾病的效果。目前的RNAi療法通常需要通過靜脈注射或者皮下注射給藥?？诜f送RNAi能夠拓寬RNAi療法的臨床應(yīng)用機會，然而如何讓siRNA療法成功穿過胃腸道壁進(jìn)入患者體內(nèi)是研究人員需要克服的難題。

在概念驗證實驗中，研究人員將N-乙?；肴樘前?/span>（GalNAc）綴合的siRNA與一種滲透增強劑（permeation enhancer）組成的獨特口服配方通過口服灌胃（oral gavage）的方法遞送到小鼠體內(nèi)。實驗結(jié)果表明，這種口服配方能夠持續(xù)在肝臟中敲低基因表達(dá)40多天?；蚯玫托Ч某志眯耘c皮下注射相當(dāng)。3劑口服siRNA能夠?qū)⒒虮磉_(dá)敲低接近90%。

▲口服siRNA配方和皮下注射siRNA配方的效果比較（圖片來源：參考資料[2]）

在模擬脊髓側(cè)索硬化癥患者的小鼠模型中，鞘內(nèi)（intrathecal）注射siRNA與注射反義寡核苷酸（ASO）相比，在大腦和脊髓的關(guān)鍵性部位表現(xiàn)出更優(yōu)秀的基因沉默活性。在接受注射7天后，靶向hSOD1的siRNA在脊髓和大腦分別將基因表達(dá)水平降低85-88%和64-75%，而ASO的數(shù)值為68-72%和25-43%。

在檢驗眼部遞送RNAi療法的實驗中，玻璃體內(nèi)給藥（intravitreal administration）siRNA能夠?qū)邢蚧虻谋磉_(dá)水平降低超過95%，基因沉默效果在一次注射之后可長達(dá)135天。

“這些最新臨床前數(shù)據(jù)第一次證明了口服GalNac-siRNA的可行性。它是我們擴(kuò)展RNAi療法臨床潛力方面邁出的重要一步。我們相信這一遞送技術(shù)可以被應(yīng)用于本公司現(xiàn)有和未來的藥物研發(fā)管線，”Alnylam高級副總裁兼首席科學(xué)官Kevin Fitzgerald博士說：“我們同時非常高興繼續(xù)推進(jìn)CNS和眼部遞送技術(shù)。我們將與再生元公司共同推進(jìn)CNS和眼部RNAi療法研究項目?！?/span>

參考資料：

[1] Alnylam Announces Progress with RNAi Therapeutics Platform, Including Oral Route of Administration and CNS and Ocular Delivery. Retrieved June 22, 2019, from https://www.businesswire.com/news/home/20190621005157/en/

[2] Advances in RNAi Therapeutics Platform.   Retrieved June 22, 2019, from https://www.alnylam.com/wp-content/uploads/2019/06/2019.06.22_Platform-Advances_FINAL.pdf