前言：一項具有里程碑意義的新藥批準將細胞和基因治療推向制藥工業(yè)面前。這個領(lǐng)域的迅速進展也帶來了重大挑戰(zhàn)。
基因治療時代已經(jīng)來臨 諾華公司的Zolgensma（onasemnogene abeparvovec-xxxx）在5月26日獲得美國FDA批準。這是一種治療致命疾病脊柱肌肉萎縮（spinal muscular atrophy，SMA）突破性基因取代療法。罹患嚴重型SMA的嬰兒在2歲之前就會喪命，以往根本沒有任何治療辦法，因此這是一個驚人的進步。 在臨床試驗中，幾乎所有接受治療的嬰兒全部存活并且不再需要永久呼吸支持。Zolgensma的獲準具有里程碑意義，開創(chuàng)了一次性基因治療的新時代，也顯示出基因和細胞治療對付廣泛疾病的重要作用。 2018年，諾華收購后來成為其麾下的生物技術(shù)開發(fā)機構(gòu)AveXis后，12月3日提交了Zolgensma治療生物制劑許可申請（BLA），被FDA給予優(yōu)先審評待遇。 諾華公司的Zolgensma和Spark公司的Luxturna是預(yù)計將進入市場的實驗性基因治療浪潮中的先行者。Spark公司的Luxturna（voretigene neparvovec-rzyl）于2017年12月獲準，用于治療罕見的遺傳性致盲性視覺喪失。 基因治療的下一個關(guān)鍵研究項目可能會出現(xiàn)在血友病中。多家公司正以它們的血友病A候選藥物進入市場進行競爭，其中BioMarin制藥公司走得最遠。今年5月，該公司宣布其其Valrox（valoccogene roxaparvovec），已經(jīng)達到美國和歐盟監(jiān)管審查的預(yù)定臨床標準目標要求，計劃近期提交申請。 由于有明確的目標、患者群體較小和監(jiān)管部門的積極支持等諸多因素結(jié)合，與傳統(tǒng)的小分子或生物制劑相比，開發(fā)基因療法的速度顯得更快。它可以通過識別一個目標并選擇一種最佳的分子或基因構(gòu)建體（gene construct），在相當短的時間內(nèi)完成研究開發(fā)?；蛑委熝芯恳?guī)模較小，特別是在罕見疾病中，預(yù)期的治療效果很好，因此僅需要較少的患者來證明療效。 FDA預(yù)計到2025年每年將批準10到20種細胞和基因治療產(chǎn)品。根據(jù)推測：在未來10年或15年內(nèi)，基因治療領(lǐng)域可能最終會變得像今天的小分子產(chǎn)業(yè)那樣“平?！薄?/p> 據(jù)報道，目前正在開發(fā)的大多數(shù)基因治療使用滅活的病毒載體，例如腺相關(guān)病毒或慢病毒（lentiviruses），以遞送校正的基因。這些載體可以集中到肝臟中，預(yù)計在接下來的3~5年內(nèi)，基因療法將開發(fā)以肝臟為中心的所有肝病治療劑。 醫(yī)療支出的難題 基因療法在成功的同時也帶來了關(guān)于經(jīng)濟上是否負擔得起和患者的可獲得性等業(yè)界尚未找到明確解決方案的一系列重大問題。 諾華為Zolgensma做出的定價為210萬美元，使其成為有史以來推向市場的最昂貴的藥物。 位于新英格蘭的哈佛朝圣者醫(yī)療保健（Harvard Pilgrim Health Care）機構(gòu)首席醫(yī)療官米歇爾·謝爾曼（Michael Sherman）表示：關(guān)于支付“這個問題實際上是你準備如何將它（Zolgensma）納入醫(yī)保支付范圍，而不是對它說不。”這表示，醫(yī)保機構(gòu)愿意承擔社會責任。但天價畢竟難以承受，諾華公司制定出一項分期付款計劃，在五年中付清，這是與醫(yī)保公司經(jīng)過長時間討論得出的結(jié)果，哈佛朝圣者醫(yī)療保健在一年多前開始就Zolgensma與諾華進行談判。 Sherman謝爾曼表示，這種（分期）支付計劃還沒有達到雙方所希望的實質(zhì)性確認，反映了美國醫(yī)療保健體系在支付這類一次性治療劑方面的限制。政府政策層面“規(guī)則”還沒有理順。 美國25年前頒布的醫(yī)療補助“最優(yōu)價格”規(guī)定要求州醫(yī)療補助機構(gòu)爭取固定費率獲得法定折扣，或者與其它地方的制藥商比對取得更大折扣。商討中折扣問題似乎沒有觸及。醫(yī)療補助最佳價格限制是制藥公司和醫(yī)保機構(gòu)希望就Zolgensma付費達成創(chuàng)新協(xié)議的最大障礙。 類似的邏輯適用于Luxturna。 并非所有基因治療產(chǎn)品都具有令人信服的功效。Luxturna和Zolgensma的支付相對容易被醫(yī)療保險公司所接受。 在血友病領(lǐng)域，現(xiàn)有的治療手段可以讓醫(yī)療保險公司說不，并且基因治療的效果不確定性問題使得基于治療結(jié)果的協(xié)議變得更加棘手。例如，BioMarin最近公布的三年數(shù)據(jù)似乎表明凝血因子表達有持續(xù)下降趨勢。該公司對Valrox的定價在200萬至300萬美元之間。 謝爾曼與其它基因治療藥開發(fā)人員進行了類似的會談，包括BioMarin、Spark、Sarepta Therapeutics [MYO-101，用于肢體束帶肌肉萎縮癥（LGMD）。今年2月公布了I/II期研究積極結(jié)果]和Bluebird bio（用于β-地中海貧血的基因療法Zynteglo，LentiGlobin?，已在歐盟獲準），這些都是基于上述障礙被移除情況下的預(yù)計。 希望基因治療的迅速發(fā)展日后可能會突破某些限制。 面臨的問題和挑戰(zhàn) ① 多種基因引起的疾病治療研究難度增加 FDA生物制品評估和研究中心（CBER）主任彼得·馬克斯（Peter Marks）指出，基因治療在解決由多種基因引起的疾病方面將比Luxturna和Zolgensma那樣針對單一基因缺陷的疾病會面臨更多的挑戰(zhàn)。 Zolgensma等首批基因療法的臨床結(jié)果的判斷和解釋比較簡單。而更多不確定的作用機制則會增加許多當前實驗性藥物的“生物學(xué)”風(fēng)險，這些藥物研究開發(fā)過程中往往僅得到關(guān)于它們?nèi)绾纹鹱饔玫碾鼥V概念的支持。 在我們對病理生理學(xué)尚不了解或缺乏了解的領(lǐng)域，基因療法面臨的挑戰(zhàn)將形成一個更大的開發(fā)計劃，難度倍增，勢必會更加昂貴。 一些生物技術(shù)公司已經(jīng)在追求那些更加困難的多基因目標。帕金森病就是一個例子。Axovant和Voyager治療劑公司正在開發(fā)用于這種神經(jīng)退行性疾病基因療法。 ② 規(guī)?；a(chǎn) 新的挑戰(zhàn)中另一個緊迫而重要的問題是：需要找到如何將這種基于DNA的治療可靠地實現(xiàn)規(guī)模化的切實可行途徑。與小分子或生物制劑不同，基因療法的制造仍在探索中。例如，用于在人類中提供這種治療劑的病毒載體的供應(yīng)短缺是開發(fā)人員要面對的一個障礙。開始和中途階段成功的可能性較大，而基因治療劑的制造倒可能是成功的牽制步驟。 迄今為止，細胞和基因療法的監(jiān)管審查主要集中于所謂的化學(xué)、制造和控制——制定治療方案的細節(jié)。由于單一基因缺陷導(dǎo)致的生理障礙可被明顯地識別，因此基因治療藥如何起作用的臨床問題較少被深入研究。從而，人們又將轉(zhuǎn)向傳統(tǒng)藥物開發(fā)時有過的擔心。 臨床數(shù)據(jù)實際上很重要，因為必須弄清楚所開發(fā)的基因療法實際上是否真的有效和是否長期有效？這個問題必須從開始就給予充分重視。 謹慎監(jiān)管 基因治療產(chǎn)品是針對基因異常引起的疾病，可在相當短的時間內(nèi)、完成研究開發(fā)基于較小規(guī)模臨床試驗數(shù)據(jù)，因此對安全性存在長期擔憂，需要制藥商在初始治療后很長時間內(nèi)對患者進行監(jiān)測。 美國引領(lǐng)基因治療領(lǐng)域是不爭的事實。它的經(jīng)驗可供借鑒。CBER具體負責基因治療產(chǎn)品審批和監(jiān)管。FDA現(xiàn)行對細胞和基因治療產(chǎn)品的監(jiān)管法規(guī)，可見《細胞和基因治療指南》（Cellular & Gene Therapy Guidances）。 在基因療法取得進展的形勢下， CBER負責人馬克斯仍然對FDA快步推行采用臨床前數(shù)據(jù)的理念持謹慎態(tài)度。 馬克斯指出：人們不想再出現(xiàn)另一位杰西·基辛格（Jesse Gelsinger）。這是一名患有罕見的鳥氨酸氨甲酰基轉(zhuǎn)移酶缺乏癥青年，1999年在接受實驗性基因治療后去世。不過，也不能倒退。好消息是人們現(xiàn)在對基因治療有了更多的了解，環(huán)顧正在進行的一些臨床試驗的情況，顯然不需要太多顧慮，甚至退縮。 作為監(jiān)管機構(gòu)對促進基因療法研究開發(fā)的舉措需要謹慎，即使僅針對少數(shù)患者的疾病。 馬克斯表示，F(xiàn)DA正在考慮對所謂的“定制”的或極端個性化的基因療法進行監(jiān)管審查的新想法。如果項目存在一定程度的相似性，F(xiàn)DA正在尋找簡化監(jiān)管的方法。既要有前瞻性，也不能漫不經(jīng)心并制造問題。
