藥物：CAR-T療法
雜志：Nature
亮點：一個巧妙的設計，讓CAR-T療法抗癌能力大增
越來越多的癌癥患者正在接受CAR-T細胞療法的治療。
CAR，英文全稱為Chimeric Antigen Receptor，即，嵌合抗原受體，是一種能夠特異性識別癌細胞的“導航”；T是發(fā)揮殺傷癌細胞作用的T細胞。
簡單來說，CAR-T療法是指，從患者體內分離出T細胞，然后在體外對T細胞進行改造，使其表達能夠識別癌細胞的CAR，接著將這類CAR-T細胞進行擴增，最后回輸到患者體內，發(fā)揮抗癌作用。
淋巴細胞正在攻擊癌細胞（圖片來源：La Jolla Institute）
目前，CAR-T療法在治療血液學腫瘤方面取得令人矚目的成績。全球已有兩款CAR-T療法獲批上市，分別是諾華的Kymriah和Kite Pharma的Yescarta，可用于治療急性淋巴細胞白血病和特定類型的非霍奇金淋巴瘤。
然而，在實體瘤治療方面，CAR-T療法的表現卻不盡如人意。這部分是因為，當CAR-T細胞進入實體瘤后可能會因為一種叫做T細胞耗竭的現象而停止殺傷腫瘤細胞的工作。
圖片來源：Nature
2月27日，最新發(fā)表在Nature[1]雜志上的一項研究中，來自美國La Jolla免疫學研究所的科學家們找到了一種對抗T細胞耗竭的新方法，使得CAR-T療法的療效大大提升。
他們的研究表明，一種名為Nr4a轉錄因子的蛋白質家族在調控與T細胞耗竭有關的基因方面發(fā)揮著重要作用。動物實驗表明，用不表達Nr4a轉錄因子的CAR-T細胞進行治療使得小鼠腫瘤更小，存活地更久。
Anjana Rao教授（圖片來源：La Jolla免疫學研究所）
具體來說，為了調查CAR-T細胞在實體瘤中的功能，La Jolla免疫學研究所的Anjana Rao教授等用CAR-T細胞治療了hCD19陽性荷瘤小鼠。分析顯示，表達免疫抑制性受體PD-1和TIM3的“CD8+CAR+腫瘤浸潤淋巴細胞“和”CD8+內源性腫瘤浸潤淋巴細胞“表現出了相似的基因表達特征和染色質可及性。這與核受體轉錄因子NR4A1 (NUR77)、NR4A2 (NURR1)和NR4A3 (NOR1)的二次激活有關。
進一步的研究顯示，來自癌癥或慢性病毒感染患者的CD8+ T細胞表達了高水平的NR4A轉錄因子。缺失所有三種NR4A轉錄因子（Nr4a三敲除）的CAR - T細胞可促進腫瘤消退，延長荷瘤小鼠的生存期。
大多數接受“刪除Nr4a的CAR-T細胞”治療的小鼠存活了下來，且在為期90天的實驗過程中，它們的腫瘤實現消退并保持在較小的體積。相比之下，幾乎所有接受“Nr4a正常表達的CAR-T細胞”治療的小鼠在實驗第35天時死于腫瘤。
缺乏Nr4a轉錄因子的CAR - T細胞能逆轉腫瘤，延長小鼠的生存期。（圖片來源：Joyce Chen, LaJolla Institute for Immunology）
研究者們認為，證明轉錄因子在T細胞耗竭中發(fā)揮重要作用是非常令人鼓舞的發(fā)現。盡管他們的研究和臨床之間還有很遠的距離，但這些發(fā)現豐富了改善癌癥免疫療法的知識庫，有望幫助解決CAR-T療法對實體瘤療效不佳的困局。抑制NR4A是一種有前途的癌癥免疫治療策略。未來，他們將繼續(xù)研究其它轉錄因子在T細胞耗竭中的作用，尤其是那些直接受NFAT和Nr4a影響的轉錄因子。
初始CD8+T細胞應對急性感染和慢性感染的不同走向（圖片來源：Nature Immunology）
目前，全球還有很多其他科學家團隊在圍繞T細胞耗竭開展研究。這種由慢性抗原刺激所致的T細胞功能障礙發(fā)生在許多慢性感染和癌癥中，表現為效應功能低下或喪失以及免疫抑制性受體表達上調[2]。耗竭狀態(tài)的T細胞會阻礙免疫系統(tǒng)對感染和腫瘤的最佳控制，而免疫檢查點阻斷介導的耗竭T細胞的再生已成為治療多種癌癥的有效方法。
與T細胞耗竭相關的抑制性受體分子通路[6]（圖片來源：Nature Reviews Immunology）
不過，大多數癌癥患者一開始對免疫檢查點阻斷療法（如PD-1/PD-L1抗體）響應很好，但這種響應并不持久。這是為什么呢？
論文封面：背景是功能性T細胞（綠色），前景是耗竭T細胞（灰色）（圖片來源：Science）
賓夕法尼亞大學醫(yī)學院的E John Wherry博士等在2016年發(fā)表的2篇Science論文[3][4]中回答了這一問題。
阻斷PD-1/PD-L1的相互作用對耗竭T細胞的表觀遺傳學特征影響甚微。（圖片來源：Science）
研究發(fā)現，耗竭T細胞的表觀遺傳學特征與效應T細胞和記憶T細胞存在顯著差異（后兩種細胞能夠對病毒和腫瘤產生有效的免疫應答，尤其是記憶T細胞，會產生持久的作用）。而阻斷PD-1只能使耗竭T細胞的表觀遺傳學特征發(fā)生微小的變化。
科學家們認為，可能正是耗竭T細胞表觀遺傳學命運的不可逆性限制了PD-1/PD-L1檢查點抑制劑的療效。
基于這一發(fā)現，Wherry博士等提出，或許可以通過表觀遺傳藥物與免疫檢查點抑制劑的聯合，將耗竭T細胞在表觀遺傳水平重編程為效應持久的功能性記憶T細胞。
圖片來源：Cell
這一設想在2017年發(fā)表的一篇Cell[5]論文中得到了驗證。美國St. Jude兒童研究醫(yī)院的Ben Youngblood博士帶領的團隊證實，可抑制DNA甲基化的化療藥物地西他濱（decitabine）能夠扭轉與表觀遺傳相關的T細胞耗竭。
當研究人員用地西他濱處理腫瘤小鼠時，T細胞顯示了增強的活性，逆轉了耗竭的狀態(tài)；接著再用PD-1抑制劑處理小鼠，小鼠的T細胞增殖積極，且具有新生T細胞的活力。而這種增強的T細胞增殖與腫瘤生長被顯著控制有關。
Youngblood博士等認為，這些結果證明了結合表觀遺傳重編程和免疫檢查點阻斷有望提高抗癌免疫療法的療效。
結合最新發(fā)表的Nature論文，可以發(fā)現，不管是CAR-T療法，還是免疫檢查點抑制劑，結合其它辦法來更好地調動或改變耗竭T細胞是提高療效以及擴大適用人群的重要方向。
相關論文：
[1]Joyce Chen et al. NR4Atranscription factors limit CAR T cell function in solid tumours. Nature（2019）.
[2]E John Wherry. T cell exhaustion.Nature Immunology(2011).
[3]Kristen E. Pauken etal. Epigenetic stability of exhausted T cells limits durability ofreinvigoration by PD-1 blockade. Science（2016）.
[4]Debattama R. Sen etal. The epigenetic landscape of T cell exhaustion. Science(2016).
[5]HazemE. Ghoneim et al. De Novo Epigenetic Programs Inhibit PD-1 Blockade-Mediated TCell Rejuvenation. Cell(2017).
[6] E. John Wherry et al.Molecular andcellular insights into T cell exhaustion. Nature Reviews Immunology(2015).
參考資料：
1# Scientistsdevise strategies to counteract T cell exhaustion in CAR T cancer therapies
2# Stabilityof exhausted T cells limits durability of cancer checkpoint drugs
3# Researcherschart pathway to 'rejuvenating' immune cells to fight cancers and infections
4# 《科學》封面重磅：一個關于T細胞悲傷而重要的研究丨奇點猛科技
5# Cell:免疫療法不起效？化療藥物來助攻！
