隨著癌細(xì)胞不斷突變其DNA，它們也會(huì)產(chǎn)生蛋白質(zhì)，這些蛋白質(zhì)會(huì)因其肽序列的微小變化而與正常細(xì)胞相比發(fā)生改變。就像我們體內(nèi)的每一個(gè)細(xì)胞都向我們的免疫系統(tǒng)呈現(xiàn)部分肽段以將其自身識(shí)別為“自我”，癌細(xì)胞呈現(xiàn)其錯(cuò)誤的新肽（或新抗原），從而顯示自己為外來(lái)或“非自我”。這些新抗原，免疫系統(tǒng)的樹突狀細(xì)胞（DC）可以啟動(dòng)強(qiáng)烈的T細(xì)胞應(yīng)答，以攻擊表達(dá)它們的非常癌細(xì)胞。
癌癥研究人員已經(jīng)認(rèn)識(shí)到新抗原作為疫苗靶標(biāo)的潛力，并且在動(dòng)物模型和早期人體臨床試驗(yàn)中，他們成功地鑒定并創(chuàng)造了新抗原的雞尾酒，以針對(duì)自己的癌癥給患者接種疫苗。然而，生成有效的疫苗仍然是一項(xiàng)艱巨而繁瑣的工作，因?yàn)楹行驴乖囊呙缃M分通常需要復(fù)雜的化學(xué)或物理修飾，并且新抗原可以快速?gòu)捏w內(nèi)清除，這可能會(huì)限制其向DC呈遞。
由哈佛大學(xué)Wyss生物啟發(fā)工程研究所，哈佛大學(xué)John A. Paulson工程與應(yīng)用科學(xué)學(xué)院（SEAS）和Dana-Farber癌癥研究所的研究小組發(fā)表的一項(xiàng)研究報(bào)告描述了一種使用可注射腳手架的疫苗方法裝載有選擇的腫瘤表達(dá)肽。在小鼠模型中，疫苗被證明能夠根除大腫瘤和腫瘤轉(zhuǎn)移，創(chuàng)造腫瘤記憶，使未來(lái)的腫瘤排斥成為可能，并與檢查點(diǎn)治療強(qiáng)有力地協(xié)同作用，這是一種不同的免疫治療方法，臨床上用于重新刺激衰老的抗腫瘤免疫癌癥患者。
“在免疫治療中使用新抗原具有巨大的熱情，因?yàn)轭A(yù)測(cè)它們?cè)趥€(gè)體腫瘤中變得越來(lái)越可靠。我們的材料方法能夠在單個(gè)支架上非常容易和高效地混合和匹配預(yù)測(cè)的新抗原，作為遞送載體可以插入現(xiàn)有管道中，以實(shí)現(xiàn)更有效的個(gè)性化癌癥治療，“Wyss研究院核心教授成員David Mooney博士說(shuō)。
該團(tuán)隊(duì)利用他們以前開發(fā)的可編程生物材料制成的小型介孔二氧化硅棒（MSRs），可以將其注入皮膚下，并自發(fā)組裝成能夠吸引和刺激DC的三維支架。在他們的新研究中，他們用聚乙烯亞胺（PEI）涂覆了MSR，聚乙烯亞胺（PEI）是一種以前用于將DNA和蛋白質(zhì)遞送到細(xì)胞的聚合物，據(jù)推測(cè)具有免疫刺激作用。 “這使我們能夠?qū)崿F(xiàn)兩件事：它能夠隨時(shí)吸收多種肽，無(wú)論其固有性質(zhì)如何，無(wú)需進(jìn)一步修飾它們;并且通過(guò)將DC與肽一起攝取，PEI增強(qiáng)了DC在我們的小鼠模型中對(duì)DC的刺激以及隨之而來(lái)的腫瘤定向的細(xì)胞毒性T細(xì)胞應(yīng)答，“第一作者Aileen Li博士說(shuō)，現(xiàn)在是加州大學(xué)舊金山分校的博士后研究員。
除了PEI包衣外，疫苗還含有幫助它們吸引DC和促進(jìn)免疫功能的因子。通過(guò)比較它們來(lái)控制缺乏PEI但具有所有其他成分的疫苗，研究小組發(fā)現(xiàn)它們?cè)诩せ頓C群體，刺激它們與附近淋巴結(jié)中T細(xì)胞的相互作用方面效率更高，并且驅(qū)動(dòng)循環(huán)殺傷T細(xì)胞能夠識(shí)別腫瘤特異性肽。
這些進(jìn)步提高了該策略的臨床潛力，也轉(zhuǎn)化為臨床相關(guān)腫瘤的小鼠模型，研究人員由Dana-Farber癌癥研究所癌癥免疫學(xué)系主任Kai Wucherpfennig博士領(lǐng)導(dǎo)的合作團(tuán)隊(duì)。
首先，他們?cè)O(shè)計(jì)了一種疫苗，該疫苗提供了人乳頭瘤病毒（HPV）中眾所周知的E7癌蛋白的模型肽，這種癌蛋白會(huì)導(dǎo)致宮頸癌和其他癌癥。令人印象深刻的是，單次注射疫苗導(dǎo)致快速?gòu)氐赘∈笾械腍PV腫瘤，其中80％的動(dòng)物壽命超過(guò)150天。相比之下，大多數(shù)未經(jīng)處理的動(dòng)物已經(jīng)在30天內(nèi)屈服于癌癥，并且缺乏PEI和傳統(tǒng)配制的疫苗的對(duì)照疫苗僅提供約一半的效果。即使在注射后六個(gè)月，用PEI制劑接種的動(dòng)物仍可破壞腫瘤細(xì)胞，表明它們已形成對(duì)腫瘤的強(qiáng)大免疫記憶。
該研究小組通過(guò)對(duì)更惡性和難以治療的腫瘤模型進(jìn)行研究，更密切地模擬了人類患者潛在的未來(lái)新抗原方法。 “我們將最近在小鼠黑色素瘤和結(jié)腸直腸腫瘤中鑒定到的五種新抗原引入我們的生物材料支架中，發(fā)現(xiàn)單次注射疫苗清除了腫瘤轉(zhuǎn)移，并提供了對(duì)與多次注射相當(dāng)?shù)哪[瘤的強(qiáng)免疫應(yīng)答現(xiàn)有的疫苗“，作者說(shuō)。當(dāng)與免疫檢查點(diǎn)療法相結(jié)合時(shí)，這種療法可以廣泛地增強(qiáng)針對(duì)腫瘤的殺傷性T細(xì)胞活性，這種方法引起了協(xié)同作用，其中疫苗和檢查點(diǎn)療法的效果都得到了增強(qiáng)。不同的免疫檢查點(diǎn)療法目前在臨床上進(jìn)行，但是它們?cè)谠S多患者和腫瘤中的效果仍然很弱。該團(tuán)隊(duì)認(rèn)為，將他們與生物材料支持的新抗原方法結(jié)合起來(lái)可以更有效地治療許多患者。
“這種基于生物材料的新型癌癥疫苗療法具有巨大的臨床潛力，因?yàn)樗ㄟ^(guò)利用讓他們首先出現(xiàn)的過(guò)程來(lái)顯著提高我們攻擊腫瘤的能力。這是令人興奮的免疫腫瘤學(xué)領(lǐng)域的下一步，“Wyss研究所創(chuàng)始主任Donald Ingber醫(yī)學(xué)博士說(shuō)，他也是HMS血管生物學(xué)Judah Folkman教授和波士頓兒童醫(yī)院血管生物學(xué)項(xiàng)目，以及SEAS的生物工程教授。
