JAMA展望：癌癥免疫療法邁入2.0時代，哪些突破值得期待？

2013年，癌癥免疫療法被《科學》雜志評為年度突破。2018年，諾貝爾生理學或醫(yī)學獎授予兩名免疫療法先驅(qū)James Allison教授與本庶佑教授，他們和其他科研人員的開拓性貢獻，改變了人類對抗癌癥的格局。

在20世紀90年代中期，James Allison教授與本庶佑教授先后發(fā)現(xiàn)了免疫系統(tǒng)兩個不同的“剎車”，也稱為免疫檢查點——CTLA-4和PD-1。免疫檢查點抑制劑藥物夠松開這些“剎車”，讓免疫系統(tǒng)攻擊癌細胞。多款抑制劑已經(jīng)獲得美國FDA批準上市，PD-1抗體pembrolizumab（keytruda，K藥）和nivolumab（Opdivo，O藥）也在今年來到中國患者身邊。

▲免疫系統(tǒng)中，CTLA-4和PD-1是作用于CD8+ T細胞的兩個“剎車”（圖片來源：JAMA）

這些抗癌藥物具有巨大的潛力。然而，目前的檢查點抑制劑還只能幫助部分患有某些類型癌癥的患者，包括黑色素瘤、肺癌、腎細胞癌、膀胱癌以及具有高突變負荷的微衛(wèi)星不穩(wěn)定性癌癥。甚至在這些腫瘤類型中，也并非所有患者都對檢測點抑制劑有反應(yīng)。

如何讓這些藥物治療效果最大化，毒副作用最小化，并在更多癌癥類型中得到應(yīng)用？不少研究正在試圖克服這些問題。近日，全球頂尖醫(yī)學期刊《美國醫(yī)學會雜志（JAMA）》對相關(guān)進展做了分析盤點。

通過生物標記物預(yù)測療效

目前有近2000項關(guān)于檢查點抑制劑單藥或組合治療的臨床試驗正在進行。為了增強療效，很多試驗藥物組合都包含了CTLA-4抗體和PD-1/PD-L1抗體，但聯(lián)合用藥也意味著更多的不良事件風險。因此，我們需要可靠的生物標記物來預(yù)測療效，篩選出那些適合用藥的患者。

全世界最頂級的癌癥中心之一，德克薩斯大學MD安德森癌癥中心的免疫治療平臺科學主任Padmanee Sharma博士正在評估腫瘤中CD8+ T細胞浸潤是否可以預(yù)測患者療效。

這項研究的前提假設(shè)是，高CD8+ 浸潤的“熱”腫瘤將對像Opdivo這樣的PD-1抑制劑起反應(yīng)，而CD8+ T細胞水平較低的“冷”腫瘤，可能需要CTLA-4抗體的助力，才能驅(qū)動T細胞對腫瘤發(fā)揮作用。試驗將在所有晚期轉(zhuǎn)移癌癥患者中開展，根據(jù)患者的CD8+ T細胞水平，他們將接受Opdivo單藥治療，或Opdivo和ipilimumab（商品名Yervoy）聯(lián)合療法。

另一個正在由FDA評估的生物標記物是腫瘤突變負荷（TMB）。紐約Memorial Sloan Kettering癌癥中心Matthew Hellmann博士及其同事在幾年前的研究表明，在TMB較高的非小細胞肺癌患者中，keytruda治療效果較好。自那以后，不少癌癥研究都發(fā)現(xiàn)了高TMB和檢查點抑制劑療效的正相關(guān)性。

這種情況的一個絕佳例子是，在錯配修復(fù)基因缺陷引起的遺傳病患者中，也容易發(fā)生高度微衛(wèi)星不穩(wěn)定（MSI-H）癌癥。2017年，keytruda獲得FDA批準用于MSI-H癌癥，無論癌癥的起源位置如何，這是FDA首次基于生物標志物而非單一腫瘤適應(yīng)癥來批準一款藥物。

不過，沒有生物標志物是完美的。用于檢測PD-L1高表達的4種免疫組化測試已經(jīng)獲得FDA批準用于NSCLC等癌癥適應(yīng)癥，但PD-L1表達并不能在所有情況下都準確預(yù)測患者對藥物的反應(yīng)。我們需要更多的生物標記物，從不同的角度來預(yù)測療效。

圖片來源：123RF

腸道微生物檢查

最近的一些研究表明，腸道微生物的多樣性和組成是影響檢查點抑制劑反應(yīng)的另一個因素。

MD安德森癌癥中心與其合作伙伴將進行1期臨床試驗來探索這兩個因素。參與研究的轉(zhuǎn)移性黑色素瘤患者將隨機接受三種治療之一：含有來自PD-1抗體應(yīng)答者的糞便微生物群的口服藥片；含有模仿這些成分的微生物混合物的口服藥片；或安慰劑。

在另一項2期試驗中，匹茲堡大學的研究人員正在研究，長期對PD-1抗體有應(yīng)答的患者的糞便微生物群移植，能否改善PD-1抗體在對其耐藥的黑色素瘤患者中的療效。該研究的目的也是為了確定，哪種特定的微生物群可以調(diào)節(jié)患者對免疫檢查點抑制劑藥物的反應(yīng)。

打破限制療效的天花板

想要患者對檢查點抑制劑有反應(yīng)，就需要患者的T細胞處于腫瘤微環(huán)境中。而許多腫瘤能夠逃避T細胞浸潤。這是限制了檢查點抑制劑療效的一個天花板。

阻止T細胞進入腫瘤微環(huán)境的一個“障礙物”是轉(zhuǎn)化生長因子β（TGF-β）。美國國家癌癥研究所的科學家們正在測試一種名為M7824的雙功能融合蛋白，它能夠將PD-L1抗體與吸收TGF-β的“陷阱”結(jié)合起來。M7824已經(jīng)開始在轉(zhuǎn)移性去勢抵抗性前列腺癌中進行1期和2期試驗，這種T細胞水平較低的“冷”腫瘤通常免疫反應(yīng)不強。這項新型試驗加速評價了4種實驗藥物在5個免疫靶點中的作用，研究人員試圖一次擊中多個免疫目標，打破腫瘤對免疫系統(tǒng)的抵抗力。

▲T細胞進入腫瘤微環(huán)境是免疫療法起效的重要條件（圖片來源：By NIAID/NIH (NIAID Flickr's photostream) [Public domain], via Wikimedia Commons）

另一種創(chuàng)新方法是利用CD40抗體療法來激活免疫系統(tǒng)，并使腫瘤對檢查點抑制劑敏感。賓夕法尼亞大學的研究表明，CD40就像一個開關(guān)，可以把“冷”腫瘤轉(zhuǎn)化為“熱”腫瘤，從而使它們對藥物產(chǎn)生足夠的免疫反應(yīng)。

賓夕法尼亞大學團隊和帕克研究所合作，正在1b期和2期臨床試驗中探索CD40抗體可否改善檢查點抑制劑（Opdivo）在胰腺癌中的療效，胰腺癌患者通常對免疫治療沒有反應(yīng)。另一項試驗中，CD40抗體與Opdivo的組合療法也正在轉(zhuǎn)移性黑素瘤和肺癌患者中進行檢驗。研究人員希望，在這些最難治的癌癥中，加入CD40抗體能夠讓免疫療法起效。

更早期，更安全地治療

在癌癥早期就使用免疫療法也是人們正在探索的目標之一。在疾病早期，腫瘤對免疫系統(tǒng)的防御能力可能還不成熟，對藥物的反應(yīng)就可能更好。去年，Opdivo已被FDA批準用于完全手術(shù)切除后具有復(fù)發(fā)高風險的黑色素瘤患者的輔助治療。

翰霍普金斯大學醫(yī)學院Bloomberg-Kimmel癌癥免疫療法研究所的團隊正在探索檢查點抑制劑在各種癌癥的新輔助（手術(shù)前）治療中的應(yīng)用。今年5月，他們在《New England Journal of Medicine》發(fā)表了一項試驗性研究結(jié)果，首次報道了手術(shù)前將Opdivo用于未經(jīng)治療的早期非小細胞肺癌患者，45%的患者對藥物有反應(yīng)，安全性良好。

免疫療法的炎癥不良反應(yīng)也受到了廣泛的關(guān)注。這些不良事件可能影響任何器官，最常見于皮膚、胃腸道、內(nèi)分泌腺和肝臟。通過藥物劑量調(diào)整、停藥或類固醇治療，大多數(shù)不良反應(yīng)可以被緩解，但也可能發(fā)生罕見反應(yīng)或1型糖尿病等不可逆病癥。

加州大學舊金山分校教授，帕克研究所（The Parker Institute）總裁兼CEO，Jeffrey Bluestone博士介紹，他們正在制定一項解決免疫療法不良反應(yīng)的戰(zhàn)略計劃，試圖了解這些不良反應(yīng)的生物學，生物化學和遺傳基礎(chǔ)，以確定最危險的因素并設(shè)法避免。

圖片來源：pixabay

雖然關(guān)于檢查點抑制劑還有諸多未知，但這些藥物已經(jīng)徹底改變了癌癥治療，更多科學研究正在更深入地探索、優(yōu)化免疫療法的治療應(yīng)用。正如Bluestone教授所說，“最重要的是，我們正處于免疫療法開篇的最后幾頁，即將進入嶄新的下一篇章?！?/strong>