全新免疫藥物STING登場(chǎng)：臨床數(shù)據(jù)刷屏，又一“抗癌神藥”即將來(lái)臨？

最近幾天，一個(gè)新型的免疫治療靶點(diǎn)和候選藥物，不斷刷屏。有的自媒體文章甚至拔高到了下一個(gè)諾貝爾獎(jiǎng)的程度（因?yàn)镻D-1抗體和CTLA-4抗體，今年10月剛剛聯(lián)手獲得諾貝爾醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)）。這個(gè)名字叫做STING的抗癌靶點(diǎn)到底是何方神圣，前景到底如何，筆者今天講給大家做一個(gè)深度科普。

首先，說(shuō)一說(shuō)最近刷屏的新聞。上周四，全球最頂尖的學(xué)術(shù)雜志《Nature》公布了一篇葛蘭素史克公司的科學(xué)家發(fā)表的科研論文，宣布他們發(fā)現(xiàn)了一個(gè)全新的化合物（如下圖），這個(gè)代號(hào)為“化合物3”的鬼東西，是在它的前輩“化合物1”和“化合物2”基礎(chǔ)上不斷優(yōu)化和改良而來(lái)的。這個(gè)其貌不揚(yáng)的家伙，可以特異且強(qiáng)有力地結(jié)合STING蛋白，同時(shí)可以激活STING信號(hào)通路，從而起到神奇的抗癌作用。

為啥激活STING信號(hào)通路，就能抗癌呢？理論依據(jù)是這樣的：人體內(nèi)的免疫系統(tǒng)要想發(fā)揮抗癌的功能，第一步也是非常重要的一步，就是免疫系統(tǒng)要知道體內(nèi)長(zhǎng)了腫瘤。因?yàn)椋煳镏髟谠O(shè)計(jì)免疫系統(tǒng)的時(shí)候，賦予它們最主要的工作是抵御細(xì)菌、病毒、寄生蟲(chóng)等外敵的入侵；但是，腫瘤是自身的正常細(xì)胞癌變而來(lái)的，是自己人腐敗了，因此免疫系統(tǒng)一般而言是發(fā)現(xiàn)不了的。外敵敲鑼打鼓、跑到長(zhǎng)城腳下來(lái)宣戰(zhàn)了，自然很容易發(fā)現(xiàn)；但是，自己的隊(duì)伍里突然出現(xiàn)了內(nèi)奸和腐敗分子，發(fā)現(xiàn)起來(lái)是很難的——STING信號(hào)通路，就是紀(jì)律委員，專(zhuān)門(mén)用于偵察內(nèi)部的腐敗分子的。癌細(xì)胞快速增殖，會(huì)釋放雙鏈DNA到周?chē)慕M織里，而STING信號(hào)通路就能被這些異常的雙鏈DNA所刺激，從而異常警覺(jué)地發(fā)現(xiàn)身體里有癌細(xì)胞了，然后趕緊去報(bào)告給它的上級(jí)，也就是抗原呈遞細(xì)胞，這些細(xì)胞會(huì)跑過(guò)來(lái)仔細(xì)審查和鑒定癌細(xì)胞，摸清楚情況后，報(bào)告給T細(xì)胞等殺傷性細(xì)胞，最終被激活的T細(xì)胞執(zhí)行抗癌的任務(wù)。

因此，雖然STING信號(hào)通路激活，距離最終真正能抗癌的T細(xì)胞激活還有很長(zhǎng)一段路，但是畢竟這是發(fā)現(xiàn)和失敗癌細(xì)胞的第一步，因此也是極端重要的。

在上周發(fā)布，本周刷屏的這篇Nature論文里，科學(xué)家們用“化合物3”來(lái)治療移植了腫瘤的小鼠，發(fā)現(xiàn)這個(gè)藥物威力驚人：小鼠腫瘤完全消失、且療效長(zhǎng)久維持（見(jiàn)下圖）：給藥后13天，腫瘤已經(jīng)完全消失，且療效維持到43天，依然很牛逼。

但是，治療長(zhǎng)癌的小鼠是容易的，治療得癌的病人是困難的。每年都有幾百上千個(gè)新的藥物，宣布可以完美地治療長(zhǎng)癌的小鼠；但最終能上市用于病人的屈指可數(shù)，成功率大約在1%。什么，你不信。下面就是全球范圍內(nèi)目前正在開(kāi)展的針對(duì)癌癥病人的I期臨床試驗(yàn)數(shù)目，每一個(gè)I期臨床試驗(yàn)都是探索全新治療藥物、全新治療方案的，一共有3991個(gè)，幾乎在任何一天進(jìn)行檢索，你總能發(fā)現(xiàn)三四千個(gè)新藥、新方案在嘗試用于癌癥病人，但是每年全世界范圍內(nèi)成功上市的癌癥新藥不足50個(gè)——1%的成功率，差不多了。

所以，有些不懂醫(yī)學(xué)的自媒體、公眾號(hào)，一看到哪個(gè)新的分子、新的化合物，在老鼠身上有效，就以為成功指日可待，就大肆宣傳，在業(yè)內(nèi)懂行的專(zhuān)家看來(lái)，實(shí)在是非常愚蠢的——甚至一小部分不明就里的病友，千方百計(jì)去搞來(lái)這些在小鼠實(shí)驗(yàn)中非常成功的化合物，未經(jīng)主管醫(yī)生同意就開(kāi)始使用，絕大多數(shù)都是以悲劇告終——記?。阂粋€(gè)在小鼠身上成功的新藥，最終在病人身上成功的概率大約1%。

那么，這類(lèi)STING激動(dòng)劑，到底治療病人，療效幾何？其實(shí)，同樣在上周，最早研發(fā)STING激動(dòng)劑的Aduro Biotech公司（該公司已經(jīng)把STING激動(dòng)劑賣(mài)給了大名鼎鼎的諾華公司）發(fā)布了第一份小規(guī)模臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)。

一共41名各種各樣的其他治療失敗的、難治性的晚期癌癥患者，接受了他們家研發(fā)的STING激動(dòng)劑（代號(hào)：ADU-S100）的治療，每4周為一個(gè)療程，第1、8、15天分別瘤內(nèi)注射一次。入組的患者53.7%的病人，已經(jīng)接受過(guò)PD-1抗體、CTLA-4抗體治療，均告失敗，最夸張的一位病人入組前已經(jīng)接受過(guò)其他15套方案的治療，的確是屬于極端難治的病友。

ADU-S100治療后，40位患者療效可評(píng)價(jià)，其中2名患者（1名默克爾細(xì)胞癌、1名腮腺癌）腫瘤明顯縮小，11名患者疾病穩(wěn)定，1名尿路上皮癌患者疾病穩(wěn)定已經(jīng)超過(guò)1年——總的客觀有效率5%，疾病控制率32.5%。

上述是STING激動(dòng)劑在極端難治的患者中給出的第一份臨床數(shù)據(jù)，諾華公司正在招募志愿者開(kāi)展STING激動(dòng)劑聯(lián)合PD-1抗體的臨床試驗(yàn)，期待聯(lián)合治療能帶來(lái)更好的數(shù)據(jù)。