2018年11月8日，Cabaletta Bio公司公布與賓夕法尼亞大學簽署獨家許可協議和多年贊助研究協議。其完成3800萬美元的A輪融資，將用于針對尋常性天皰瘡的DSG3-CAAR-T進入臨床開發(fā)。
本次融資由5AM Ventures領投，Adage Capital Management（創(chuàng)始投資人）和賓夕法尼亞大學參投。Adage Capital Management是美國第二大專注于醫(yī)療健康領域的股權投資公司。
正好今日，Cabaletta Bio公司技術持有人Micheal Milone教授正在受北京大學邀請參加愷思俱樂部協辦的北京大學“生物技術產品新紀元——創(chuàng)新突破2020”國際論壇，并接受北京大學免疫系授予客座教授的榮譽稱號。
CTL-019原創(chuàng)團隊的兩位主要成員Michael Milone與許中偉教授相會北京共同參加北京大學國際論壇
論壇現場我們對Michael Milone教授進行了采訪。Milone教授表示，這一輪融資主要是用來進行臨床試驗，而且有信心讓CAART技術生產成本降低，未來有計劃通過IMCT國際多中心臨床試驗為中國的PV患者帶來更好的治療方式。另外，作為賓夕法尼亞大學的教授，他對科研更感興趣，公司運營將交給專業(yè)的人士來做。提到癌癥治療中棘手的實體瘤，Milone教授也對CAR-T技術在這方面的應用和表現充滿興趣和期待，治療實體瘤也是未來的癌癥治療的努力方向和機會。
愷思俱樂部訪談Michael Milone教授與許中偉教授
關于Cabaletta Bio
Cabaletta Bio是一家專注于研發(fā)B細胞介導的自身免疫病細胞療法的生物制藥公司，已經與賓夕法尼亞大學簽署獨家許可協議和兩個多年贊助研究協議。另外，該公司還進入了賓大雇主服務協議，允許其簽訂科學、臨床和制造專業(yè)技術協議，從而基于賓夕法尼亞大學研究團隊在《科學》雜志上發(fā)表的令人信服的概念驗證數據，針對尋常天皰瘡(mPV)開發(fā)首個CAAR產品。
Cabaletta Bio公司管線
這種被稱為尋常天皰瘡（pemphigus vulgaris，PV）的自身免疫性疾病，患者的B細胞會產生抗體攻擊一種名為desmoglein-3（DSG3）的蛋白，它的作用是使皮膚細胞粘附在一起。如果不治療，PV會引發(fā)大范圍的皮膚水泡，幾乎是致命的。Cabaletta Bio的龍頭產品就是選擇性消除對DSG3產生抗體攻擊的B細胞。最近Cabaletta Bio完成3800萬美元的A輪融資，將用于支持針對尋常性天皰瘡的DSG3-CAART進入臨床開發(fā)。
Dsg-3在皮膚中的作用
“在過去的18個月中，Cabaletta推出了一系列CAAR-T細胞治療產品，授權基礎知識產權，為加速高度特異的CAAR-T細胞療法，在細胞療法產品研究、開發(fā)、生產和注冊審批階段匯集頂尖科學家，臨床醫(yī)生和專家?！盋abaletta Bio聯合創(chuàng)始人、首席執(zhí)行官兼董事長Steven Nichtberger博士說，“賓大開發(fā)了革命性嵌合抗原受體CAR-T細胞技術，并且獲批用于治療一些B細胞介導的癌癥，而CAAR-T細胞對T細胞的改造也基于此。我們相信CART在B細胞介導癌癥中的成功降低了CAAR-T在B細胞介導自身免疫疾病中應用的風險。因為B細胞介導的自身免疫疾病中，經常應用長期且廣泛的免疫抑制療法，然而僅有短暫的療效和顯著的副作用?！?/span>
Cabaletta由Michael Milone博士，Aimee Payne博士和Steven Nichtberger博士創(chuàng)立，Cabaletta的基礎平臺和主要資產來源于公司兩位聯合創(chuàng)始人(Michael Milone, M.D., Ph.D和Aimee Payne, M.D., Ph.D)在Penn的早期工作。
Milone博士，是病理學和檢驗醫(yī)學副教授，自賓大細胞免疫治療中心成立以來就是其中的成員，是CTL019(tisgenlecleucel, Kymriah?, Novartis)的共同發(fā)明人，CTL019是第一個在美國和歐洲獲得監(jiān)管部門批準CAR-T細胞療法，他還一同發(fā)明了多種針對多發(fā)性骨髓瘤和實體瘤新CAR-T細胞療法（目前處于早期臨床試驗）。Milone博士有超過15年的經驗開發(fā)基因工程T細胞療法，包括2004-2007年與Carl June博士的博士后獎研究。他現在帶領一組轉化研究人員開發(fā)用于過繼性T細胞免疫治療的新型基因工程T細胞。
Milone博士說，“我們在賓大的工作，還有其他研究者在其他機構的工作，都在臨床水平證明CAR-T療法有治療其他嚴重惡性疾病的價值。通過我們的不懈努力，已經證明這個核心平臺通過略微修改就可以用于針對B細胞介導的自身免疫疾病。Cabaletta的成立旨在加快這項重要工作，為患者找到新的更好的解決方案?！?/span>
DSG3-CAAR的組織學效果
Payne博士，是Albert M.Kligman皮膚病學副教授和賓夕法尼亞州Autoimmune Blistering Clinic的主任醫(yī)師，致力于研究自身免疫在天皰瘡和皮膚起泡B細胞介導的自身免疫性疾病是如何發(fā)生的，并為此開發(fā)新型靶向療法。Payne博士的實驗室開創(chuàng)了CAAR-T細胞治療概念，用于靶向消除自身反應性B細胞，并開展了臨床前概念驗證工作，證明DSG3-CAAR T細胞可以在動物模型中有效控制疾病，該成果發(fā)表在Science雜志上。
“粘膜性尋常型天皰瘡是一種罕見的自身免疫性疾病，會在粘膜上引起疼痛性水皰并增加嚴重感染的風險，”Payne博士說，“目前的治療方法，主要是免疫抑制劑，雖很有效，但可能產生非常嚴重的副作用。CAAR-T細胞的高度靶向性表明可以在不影響正常B細胞功能的情況下消除致病性B細胞，這是功效和安全性的潛在理想組合。我們期待在短期內將這項項目推向臨床。”
據悉，DSG3-CAART的初步臨床試驗活動將與賓夕法尼亞大學的合作者一起進行，賓大的合作者已經參與了二十多項新型細胞療法和基因療法的首次人體臨床研究。用于該試驗的DSG3-CAART的制造預計將由賓大的同一組織完成，該組織在過去十年中為患者制造了二十多種細胞和基因治療方案的細胞治療產品。
（注：Drs Milone，Payne和Nichtberger都是賓大教員，持有公司股權，賓夕法尼亞大學是公司的股權持有人和投資者。此外，賓大和許可技術的發(fā)明者將來可能會根據許可獲得額外的經濟利益。）
關于CAAR-T細胞療法
嵌合自身抗體受體(CAAR)T細胞僅結合破壞致病B細胞，并不攻擊對人類健康至關重要的正常B細胞。CAAR-T細胞基于賓夕法尼亞大學開發(fā)的革命性嵌合抗原受體CART細胞技術開發(fā)。CAAR-T細胞不是靶向CD19，而是在其表面上表達自身抗體靶向的抗原。4-1BB共刺激結構域和CD3-zeta信號域執(zhí)行與CAR-T設置中相同的激活和細胞毒性功能。因此，Cabaletta的CAARs指揮患者的T細胞僅殺死自身反應性B細胞群，這可能完全且持久地緩解疾病，同時保留所有其他提供有益免疫的B細胞群。
CAAR-T和CAR-T的異同
關于粘膜尋常型天皰瘡（mPV）
尋常型天皰瘡（一種孤兒病）是一種潛在致命的慢性自身免疫疾病，其特征在于皮膚和粘膜細胞之間粘附喪失。尋常型天皰瘡是由靶向橋粒的特定致病性自身抗體引起的，橋粒是表皮中主要的細胞間粘附結構。PV有兩種主要的臨床形式：a.粘膜PV（mPV），僅由細胞粘附蛋白橋粒芯糖蛋白（DSG）3的自身抗體引起；粘膜皮膚PV（mcPV），由DSG3和DSG1的抗體引起。mPV占PV群體的約25％，其特征在于粘膜的疼痛性水皰，包括口，鼻，喉，食道，眼睛，生殖器和其他孔。粘膜皮膚PV影響其他75％的PV患者，并且還伴有皮膚水皰。
參考文獻：
1. www.cabalettabio.com
2. Science. 2016 Jul 8; 353(6295): 179–184
