作者：細(xì)胞中心白澤
來(lái)源：上海細(xì)胞治療工程技術(shù)研究中心
毫無(wú)疑問(wèn)，在臨床上使用“抑制性免疫檢查點(diǎn)”進(jìn)行癌癥治療是過(guò)去10年抗癌治療中最重要的進(jìn)展。阻斷針對(duì)共抑制免疫受體PD-1（或其配體PD-L1）和CTLA-4（細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)蛋白4）的抗體作為單一藥物已經(jīng)在多種癌癥中展現(xiàn)出了自己強(qiáng)大的治療效果，包括黑色素瘤，腎細(xì)胞癌和非小細(xì)胞肺癌等，同時(shí)接受治療的患者有部分實(shí)現(xiàn)了完全治愈。
因此PD-1 / PD-L1抗體（抗PD-1 / PD-L1）和抗CTLA-4抗體（抗-CTLA-4）不斷地改寫(xiě)臨床癌癥治療的標(biāo)準(zhǔn)。但是即使免疫檢查點(diǎn)抑制劑已經(jīng)極大地改變了很多癌癥的治療現(xiàn)狀，但是在單藥使用的時(shí)候，患者的反應(yīng)率依舊只有20%～25%。
如果將抗PD-1 / PD-L1和抗CTLA-4藥物聯(lián)用，雖然患者的反應(yīng)率會(huì)大大增加，但是也會(huì)產(chǎn)生更加強(qiáng)大的毒副作用，比如自身免疫疾病，糖尿病和心肌炎，嚴(yán)重者會(huì)出現(xiàn)患者死亡的情況。因此探索新的免疫療法勢(shì)在必行。
在最新一期的《Science Immunology》期刊上，免疫療法新的組合方式以“Combination cancer immunotherapy targeting PD-1 and GITR can rescue CD8+T cell dysfunction and maintain memory phenotype“強(qiáng)有力的登上了其頭版。
研究人員通過(guò)極具說(shuō)服力的證據(jù)表明：抗PD療法和GITR激動(dòng)劑聯(lián)合使用可以在提高患者療效的同時(shí)降低副作用發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。（GITR為共刺激受體糖皮質(zhì)激素誘導(dǎo)的腫瘤壞死因子受體）
聯(lián)合療法提高有效率
在單藥使用有效率不高的情況下，聯(lián)合療法成了極具探索價(jià)值的抗癌道路。僅在2017年，各個(gè)研究中心和醫(yī)院就已啟動(dòng)了450多項(xiàng)基于抗PD-1 / PD-L1的組合的新試驗(yàn)。但是很不幸的是，這些試驗(yàn)的結(jié)果并不是很理想。
結(jié)直腸癌、腎癌效果顯著
但是在這項(xiàng)新的研究中，研究人員展示了令人信服的臨床前研究數(shù)據(jù)，在小鼠結(jié)直腸癌的研究中，使用抗PD-1 +抗GITR在小鼠中會(huì)產(chǎn)生更大的抗腫瘤效果，遠(yuǎn)遠(yuǎn)比單獨(dú)使用任何一種單一的免疫檢查點(diǎn)抗體效果好。同時(shí)，腎癌小鼠中，也觀察到了同樣的治療效果。
在結(jié)直腸癌小鼠中，藍(lán)色線為抗PD-1 +抗GITR聯(lián)用，小鼠的存活率大大增加
而本次研究可以取得如此好的協(xié)同作用，從免疫學(xué)原理上來(lái)說(shuō)是有著足夠的理論基礎(chǔ)——抗PD-1 +抗GITR可以同時(shí)作用在CD8+ + T細(xì)胞，利用CD8+ + T細(xì)胞直接殺死癌細(xì)胞，同時(shí)可以招募其他的抑癌細(xì)胞聚集到中流附近進(jìn)行殺傷。
在來(lái)自未接受治療的荷瘤小鼠的活化CD8+T細(xì)胞中， PD-1通過(guò)磷酸酶SHP-2和TIGIT抑制雙重抑制共刺激受體CD226的激活，阻礙CD226結(jié)合其配體CD155使CD226信號(hào)無(wú)法傳導(dǎo)。這些作用導(dǎo)致有限的腫瘤特異性CD8 +T細(xì)胞反應(yīng)和并且使得腫瘤快速生長(zhǎng)。（抗PD-1）當(dāng)僅用阻斷性抗-PD-1抗體處理小鼠時(shí)，CD226的激活功能由于改善的CD226信號(hào)傳導(dǎo)而增強(qiáng)。（抗GITR）相反，當(dāng)用GITR的激動(dòng)性抗體處理小鼠時(shí)，CD226的激活功能由于TIGIT表達(dá)降低而增強(qiáng)，這也增強(qiáng)了CD226信號(hào)傳導(dǎo)?？笹ITR同時(shí)會(huì)抑制T reg細(xì)胞的功能，進(jìn)一步有助于改善CD8 + T細(xì)胞應(yīng)答。單獨(dú)的抗PD-1或單獨(dú)的抗GITR不足以改善CD8 +T細(xì)胞功能和腫瘤控制。（抗-PD-1 +抗-GITR）在用抗-PD-1 +抗-GITR組合治療的小鼠中，由于兩種抗體對(duì)CD226信號(hào)傳導(dǎo)的累積作用，CD226的激活功能更加增強(qiáng)，這些組合效應(yīng)導(dǎo)致顯著改善的腫瘤特異性CD8 + T細(xì)胞應(yīng)答和腫瘤控制。
隨著免疫療法在臨床上的作用進(jìn)一步突顯，各種各樣的療法都期望搭上免疫療法這一輛車(chē)，不論是什么療法都希望可以和免疫療法聯(lián)合使用，就像是將“免疫療法”當(dāng)成是“狗皮膏藥”一般，往哪貼都試試靈不靈。
但是實(shí)際上，如果想要免疫療法發(fā)揮作用，新的聯(lián)合療法必須符合免疫學(xué)的基礎(chǔ)原理，這樣才可以在組合應(yīng)用上更好地幫助患者進(jìn)行治療。
參考資料：
http://immunology.sciencemag.org/content/3/29/eaav1872
http://immunology.sciencemag.org/content/3/29/eaat7061
