新一代抗雄激素藥物如輝瑞（Pfizer）和安斯泰來(lái)（Astellas）的Xtandi，以及強(qiáng)生公司（Johnson & Johnson）的Zytiga，都能提高轉(zhuǎn)移性去勢(shì)抵抗性前列腺癌（mCRPC）的存活率。不過(guò)近期一支來(lái)自紐約大學(xué)的多學(xué)科研究團(tuán)隊(duì)合成了一種全新的化合物，有望進(jìn)一步改善該疾病的治療。
科學(xué)家一直在探索治療前列腺癌的新方法，包括Wnt信號(hào)通路，這一通路在約20％的mCRPC病例中發(fā)生突變。Wnt激活會(huì)導(dǎo)致β連環(huán)蛋白的積累，它們與T細(xì)胞因子（TCF）轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合，并觸發(fā)促進(jìn)細(xì)胞增殖的基因。這些基因的激活對(duì)于前列腺組織的早期發(fā)育至關(guān)重要，但它們也可能在成年期導(dǎo)致癌癥。然而，針對(duì)該通路的藥物發(fā)現(xiàn)仍然很不明確。
針對(duì)Wnt通路以及β連環(huán)蛋白和TCF的相互作用，紐約大學(xué)研究團(tuán)隊(duì)認(rèn)為小分子并不適合蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)結(jié)合表面，因?yàn)檫@些表面通常是寬且平的，而由他們合成的這種新型化合物則非常適合。這種化合物介于小分子和大分子生物制劑之間，被稱作擬肽。這些類蛋白質(zhì)化合物具有與肽類似的結(jié)構(gòu)，但在功能上卻有顯著差異。因?yàn)閿M肽足夠大，并且其結(jié)構(gòu)能夠抵抗蛋白質(zhì)水解，所以有望成為靶向Wnt通路的新療法。
關(guān)于該化合物的合成，研究人員解釋道，他們將一個(gè)線性擬肽分子折疊成一個(gè)3D環(huán)狀結(jié)構(gòu)，并對(duì)其進(jìn)行“裝訂”，使其剛好可以阻擋住TCF通常使用的對(duì)接部位。而新一代計(jì)算機(jī)模擬工具則使團(tuán)隊(duì)能夠及早了解這種環(huán)狀擬肽是如何適應(yīng)其蛋白質(zhì)目標(biāo)的。
▲新型化合物靶向β連環(huán)蛋白與TCF相互作用的機(jī)制（圖片來(lái)源：《Nature Communications》）
研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，在細(xì)胞培養(yǎng)實(shí)驗(yàn)中，與未經(jīng)處理的細(xì)胞相比，這種環(huán)狀擬肽在22天時(shí)能使前列腺癌細(xì)胞的生長(zhǎng)減少95％。相比之下，用未經(jīng)修飾的擬肽處理細(xì)胞，則僅能將癌細(xì)胞的生長(zhǎng)減少40％。此外，它們還能減少雄激素的信號(hào)傳導(dǎo)。研究人員認(rèn)為，這表明它們可能具有雙重抗癌作用。
研究團(tuán)隊(duì)希望在活體動(dòng)物中證明這種新型化合物的作用，于是他們選擇了斑馬魚(yú)。這些斑馬魚(yú)具有罕見(jiàn)的Wnt激活突變，會(huì)導(dǎo)致β連環(huán)蛋白積聚，阻止眼睛的形成。在實(shí)驗(yàn)中，研究人員發(fā)現(xiàn)，環(huán)狀擬肽能阻斷過(guò)度活躍的β連環(huán)蛋白與TCF相互作用，從而使斑馬魚(yú)發(fā)育出眼睛，這一相互作用類似于影響人類前列腺癌的相互作用。
這些結(jié)果讓研究人員備受鼓舞，他們計(jì)劃在前列腺癌小鼠模型中進(jìn)一步測(cè)試這種化合物的治療潛力。與此同時(shí)，他們認(rèn)為β連環(huán)蛋白與TCF的相互作用也可能是治療其他癌癥類型（如結(jié)腸癌和乳腺癌）的良好靶點(diǎn)。
我們期待該研究團(tuán)隊(duì)能帶來(lái)更多關(guān)于前列腺癌治療的好消息，也期待有朝一日，人類可以攻克前列腺癌。
參考資料
[1] New 'peptoids' show promise in resistant prostate cancer. Retrieved Oct 26, 2018, from https://www.fiercebiotech.com/research/new-cyclic-peptoids-show-promise-resistant-prostate-cancer
[2] Jeffrey A. Schneider, et al., Design of Peptoid-peptide Macrocycles to Inhibit the β-catenin TCF Interaction in Prostate Cancer. Nature Communications, 2018, https://doi.org/10.1038/s41467-018-06845-3
