中國(guó)創(chuàng)新藥企，你的“錦鯉”在哪里？

資本助力、人才回歸、政策支持……這可能是中國(guó)創(chuàng)新藥企最好的時(shí)代。但國(guó)內(nèi)新藥研發(fā)行業(yè)已經(jīng)慢慢認(rèn)識(shí)到：授權(quán)引進(jìn)的紅利期可能已經(jīng)不多，而相比扎堆已經(jīng)熱上加熱的靶點(diǎn)新藥開發(fā)，最終燒光耗盡投資者的錢，未來(lái)可能斜刺里殺出，成為Blockbuster的創(chuàng)新藥到底在哪兒？值得每個(gè)創(chuàng)業(yè)者和投資者深思。

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當(dāng)你的朋友圈被“拜錦鯉教”刷屏的時(shí)候，你很難不去琢磨，我們所在行業(yè)有哪些“錦鯉”？自己會(huì)不會(huì)是幸運(yùn)抓住它們尾巴的那一個(gè)人？

最近幾年大熱的本土的創(chuàng)新藥企大都體現(xiàn)了這樣一個(gè)特點(diǎn)：喜歡去別人家的池塘尋找“錦鯉”（license-in），更喜歡去曾經(jīng)出過“錦鯉”的魚群中反復(fù)踅摸（熱門靶點(diǎn)研發(fā)），期待自己成為幸運(yùn)的那一個(gè)，然而這樣的方法真的奏效嗎？

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如果從最近一周的表現(xiàn)看，醫(yī)藥行業(yè)最炫目的“錦鯉”是哪條？PARP抑制劑絕對(duì)會(huì)位列其中。然而誰(shuí)曾想到，幾年之前，這還是一條誰(shuí)都看不上的“小黑鯽”。

在剛剛結(jié)束的ESMO（歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會(huì)年會(huì)）上，PARP抑制劑可謂大放異彩。

10月23日，阿斯利康與默沙東聯(lián)合公布了PARP抑制劑奧拉帕利（Olaparib）在卵巢癌中III期試驗(yàn)的詳細(xì)結(jié)果，與安慰劑組相比，奧拉帕利組的無(wú)進(jìn)展生存期實(shí)現(xiàn)了具有明顯的統(tǒng)計(jì)學(xué)意義與臨床意義的改善，疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險(xiǎn)降低了70%。用原諾華癌癥新藥開發(fā)部資深研究員、科普作家李治中（菠蘿因子）的話說(shuō)“結(jié)果非常驚艷！”“在晚期卵巢癌中聞所未聞。毫無(wú)疑問是革命性的突破?！?/span>

另外一家PARP抑制劑研發(fā)藥企Clovis則在ESMO上則公布了Rubraca在前列腺癌的治療數(shù)據(jù)：在治療攜帶BRCA1/2基因突變的前列腺癌患者的2期臨床試驗(yàn)中，獲得的積極結(jié)果。試驗(yàn)結(jié)果表明，接受Rubraca治療的患者的確認(rèn)客觀緩解率（ORR）達(dá)到44%。這也不難理解為什么美國(guó)FDA剛剛在10月2日授予Rubraca治療轉(zhuǎn)移性去勢(shì)抵抗性前列腺癌（mCRPC）突破性療法認(rèn)定。

Endpoints預(yù)測(cè)，如果這樣的數(shù)據(jù)保持不變，Clovis將會(huì)獲得FDA對(duì)前列腺癌的加速審批，并在2019年底前獲批新的適應(yīng)癥。有投行人士估計(jì)，這一適應(yīng)癥在美國(guó)的高峰銷售價(jià)值將達(dá)到5.8億美元。 。

10月17日，美國(guó)FDA宣布，批準(zhǔn)輝瑞（Pfizer）公司的PARP抑制劑Talzenna（talazoparib）上市，用以治療攜帶生殖系BRCA突變（有害或懷疑有害），HER2陰性的局部晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者。這是迄今為止，F(xiàn)DA批準(zhǔn)的第4款PARP抑制劑。在2016年輝瑞140億美元收購(gòu)Medivation的交易中，talazoparib就被認(rèn)為是輝瑞掏錢包的一個(gè)重要原因。

10月22日，再鼎醫(yī)藥宣布其PARP抑制劑ZL-2306（Niraparib，則樂）在香港獲批，用于所有鉑敏感復(fù)發(fā)卵巢癌患者、無(wú)論 BRCA 是否突變的維持治療。再鼎醫(yī)藥稱該產(chǎn)品有望于2018年第四季度在香港正式上市。

誰(shuí)曾想到，PARP這個(gè)上世紀(jì)60年代就被發(fā)現(xiàn)的DNA修復(fù)酶，十年不到之前，還是一個(gè)被大型藥企棄如敝履的靶點(diǎn)。

2011年末，阿斯利康面對(duì)奧拉帕利一項(xiàng)針對(duì)卵巢癌患者的II期臨床試驗(yàn)失敗，還宣布選擇停止該適應(yīng)癥的開發(fā)。因?yàn)楫?dāng)時(shí)的數(shù)據(jù)顯示雖然奧拉帕利雖然能夠延緩卵巢癌患者疾病進(jìn)展，但無(wú)法延長(zhǎng)患者生存期。輝瑞將自家的Rucaparib賣給了Clovis ，而默沙東也在2012年將Niraparib賣給了Tesaro，由于存在太多的不確定性，大多數(shù)制藥公司甚至不太愿意再啟動(dòng)新的臨床研究。

現(xiàn)在，這兩款PARP抑制劑的成功開發(fā)上市直接成就了Clovis和Tesaro一度接近百億美元的市值。世間的奇妙之處就在于此：被大魚塘拋棄的小黑鯽在小水塘里最終長(zhǎng)成了“錦鯉”。

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這可能也會(huì)給近年來(lái)如雨后春筍般涌現(xiàn)的中國(guó)創(chuàng)新藥企和投資機(jī)構(gòu)一點(diǎn)啟示。相比扎堆已經(jīng)熱上加熱的靶點(diǎn)新藥開發(fā)，燒光耗盡投資者的錢，未來(lái)可能斜刺里殺出，成為Blockbuster的創(chuàng)新藥到底在哪兒？

在近日舉辦的中美生物醫(yī)藥創(chuàng)新與資本高峰對(duì)話上，醫(yī)藥魔方CEO蔣建華披露了一組數(shù)據(jù)：中國(guó)創(chuàng)新藥現(xiàn)階段的研發(fā)特點(diǎn)顯示，與全球創(chuàng)新藥研發(fā)相對(duì)分散的靶點(diǎn)分布不同，中國(guó)企業(yè)疾病和靶點(diǎn)集中度非常高，三分之一的在研藥物集中在前十的熱門靶點(diǎn)。如PD1/PD-L1、CD19等熱門靶點(diǎn)中國(guó)占全球的比例已經(jīng)超過50%，有明顯的過熱現(xiàn)象。而且中國(guó)的在研靶點(diǎn)以追隨為主，主要為國(guó)外已有的上市產(chǎn)品的靶點(diǎn)。

?圖片來(lái)源：醫(yī)藥魔方（已授權(quán)）

如果從商業(yè)化角度看，今年國(guó)內(nèi)熱門的Top20靶點(diǎn)國(guó)外都已經(jīng)進(jìn)入了市場(chǎng)，即便如此，除了H1受體等靶點(diǎn)國(guó)內(nèi)暫無(wú)臨床申請(qǐng)外，其他熱門靶點(diǎn)都有國(guó)內(nèi)企業(yè)的研發(fā)身影。

以PARP抑制劑中國(guó)企業(yè)的研發(fā)進(jìn)展來(lái)看，國(guó)內(nèi)共有10家企業(yè)參與PARP抑制劑新藥研發(fā)。除了今年6月已經(jīng)獲批上市的阿斯利康的奧拉帕利外，只有2款處于Ⅲ期臨床階段，其余八款都是處于Ⅱ期臨床甚至臨床前研究階段，很難想象數(shù)年之后這些“新藥”上市后面對(duì)的是怎樣一個(gè)已經(jīng)被瓜分殆盡的市場(chǎng)。

即使這樣，如果對(duì)比一下目前幾乎已經(jīng)婦孺皆知的PD-1，這已經(jīng)算是一個(gè)比較好的狀況了。

據(jù)國(guó)家藥品審評(píng)中心化藥臨床一部部長(zhǎng)楊志敏此前曾經(jīng)介紹，截至2018年6月25日，中國(guó)共有193項(xiàng)PD-1試驗(yàn)在Clinical trials登記開展，全球研發(fā)熱度僅次于美國(guó)。今年年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)?lì)C發(fā)給了腫瘤免疫治療的基礎(chǔ)研究更是加大了這一產(chǎn)業(yè)的熱度。一位投資人對(duì)健康點(diǎn)表示：感覺如今一家藥企不說(shuō)自己在做免疫治療都不好意思去見投資人。

奧博亞洲(OrbiMed Asia)的創(chuàng)始合伙人王健就對(duì)健康點(diǎn)表示：簡(jiǎn)單的授權(quán)引進(jìn)（license-in）將不再是中國(guó)生物技術(shù)公司主流的成功模式。

王健認(rèn)為，在過去，僅僅做license-in的那些本土藥企，如果能對(duì)產(chǎn)品和技術(shù)有正確的判斷，并能談判出有利的價(jià)格和條款，還是可以很成功的。但未來(lái)，簡(jiǎn)單引進(jìn)將無(wú)法支撐大的優(yōu)秀公司，引進(jìn)的技術(shù)必須和自主創(chuàng)新能力有機(jī)地結(jié)合，沒有附加價(jià)值的“簡(jiǎn)單中間人”會(huì)逐漸被淘汰。

今年7月，國(guó)家藥品監(jiān)督管理局發(fā)布《接受藥品境外臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)的技術(shù)指導(dǎo)原則》，對(duì)境外臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)的的技術(shù)要求和接受程度做出明確規(guī)定。在境外開展仿制藥研發(fā)，具備完整可評(píng)價(jià)的生物等效性數(shù)據(jù)的，也可用于注冊(cè)申請(qǐng)。對(duì)于迫切等待國(guó)外藥品的患者而言，顯然是一個(gè)福音。但對(duì)過去大量涌現(xiàn)的license-in公司來(lái)說(shuō)，則是一個(gè)明確的信號(hào)：授權(quán)引進(jìn)的紅利期可能已經(jīng)不多了。

杏澤資本的管理合伙人兼首席投資官?gòu)?qiáng)靜也深有體會(huì)：我們現(xiàn)在很多企業(yè)去買一個(gè)me worse，站在此刻的角度考慮，有市場(chǎng)空間。但是花三年時(shí)間做好臨床上市，別人新一代的產(chǎn)品已經(jīng)上市了?，F(xiàn)在新產(chǎn)品從美國(guó)到中國(guó)也就一年。這讓我們只能選擇打價(jià)格戰(zhàn)，可是人家現(xiàn)在也會(huì)選擇立刻降價(jià)進(jìn)醫(yī)保，那我們還怎么競(jìng)爭(zhēng)？我們有時(shí)候輸在了起跑線上，沒有抬起頭看世界的格局是什么樣。當(dāng)你還在池塘的魚苗里踅摸未來(lái)的“錦鯉”，別人家的錦鯉已經(jīng)大魚生小魚了。

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通和毓承資本合伙人華爾東認(rèn)為，中國(guó)的創(chuàng)新藥企必須“堅(jiān)持長(zhǎng)期基礎(chǔ)研究，不為市場(chǎng)投資節(jié)奏所左右。盡可能往上游走?！?/strong>

王健直言，中國(guó)的生物醫(yī)藥創(chuàng)新需要“逃離熱點(diǎn)”。“我的本能是逃離熱點(diǎn)。我反感熱點(diǎn)，因?yàn)橐坏┏蔀閳?bào)章媒體普遍熱議的所謂‘熱點(diǎn)’，就很容易導(dǎo)致投資人扎堆投資，創(chuàng)業(yè)者扎堆創(chuàng)業(yè)。如共享單車在一兩年前曾經(jīng)五彩繽紛，遍地都是，后來(lái)多家紛紛倒閉。如今成為熱點(diǎn)的PD-1、CAR-T療法，分別有一百多家中國(guó)公司在做，問題不僅是數(shù)量，而是它們同質(zhì)化太強(qiáng)，如多數(shù)CAR-T療法結(jié)構(gòu)雷同，沒有自己的IP，適應(yīng)癥也差不多。”

資本助力、人才回歸、政策支持……這可能是中國(guó)創(chuàng)新藥企最好的時(shí)代，但是繁榮之下危機(jī)并不難看到。就在10月22日，STAT刊登了一篇文章，討論“中國(guó)是否準(zhǔn)備好迎接癌癥治療的革命？”

文章指出，雖然源源不斷的授權(quán)引進(jìn)和本土研發(fā)讓藥企和投資者都亢奮不已，但這些腫瘤新藥最后到達(dá)患者端的成果依然不容樂觀。文章引用了一份9月份發(fā)表的真實(shí)世界研究數(shù)據(jù)顯示，中國(guó)北方只有42%的肺癌患者接受了EGFR檢測(cè)。在下級(jí)醫(yī)院接受治療的農(nóng)村低收入患者接受檢測(cè)的可能性明顯較小。薄弱的病理診斷、參差不齊的臨床路徑讓源源不斷涌現(xiàn)的me too、me better甚至me best依然無(wú)法真正惠及臨床患者。