諾華（Novartis）日前宣布，其在研α特異性PI3K抑制劑BYL719（alpelisib）與氟維司群（fulvestrant）構(gòu)成的組合療法，在針對攜帶PIK3CA突變的HR+/HER2-型乳腺癌患者的全球范圍3期試驗(yàn)SOLAR-1中獲得積極結(jié)果。該試驗(yàn)評估了該組合療法針對患有HR+/HER2-性乳腺癌的絕經(jīng)后女性患者的療效與安全性，這些患者之前接受過或正在接受芳香酶抑制劑治療。試驗(yàn)結(jié)果顯示，聯(lián)用療法對比氟維司群單藥療法可以使患者的無進(jìn)展生存期（PFS）中值提高近兩倍，而總緩解率（ORR）也得到大幅改善。

乳腺癌是美國最常見的癌癥之一。據(jù)美國國立衛(wèi)生研究院（NIH）的國家癌癥研究所（NCI）統(tǒng)計(jì)，2018年將有約27萬名女性被診斷為乳腺癌，而超過4萬名患者將因此去世。值得一提的是，約72％的乳腺癌患者為HR+/HER2-型，而這其中大約有40％的HR+晚期乳腺癌患者攜帶發(fā)生在PI3K蛋白的α異構(gòu)體上的PIK3CA突變。到目前為止，還沒有任何針對這種突變的PI3K抑制劑乳腺癌療法獲得批準(zhǔn)。因此，患者們急需一款新的療法為她們帶來治療選擇。

BYL719是一款在研的口服小分子α特異性PI3K抑制劑。PI3K通路是調(diào)控細(xì)胞代謝、生長、生存和遷移的重要信號(hào)通路，但它在癌癥發(fā)展中也起了重要作用。在HR+晚期乳腺癌中，PI3K通路的改變是導(dǎo)致腫瘤惡化、疾病進(jìn)展和產(chǎn)生內(nèi)分泌療法耐藥性的最常見原因。PI3K蛋白有4個(gè)同源異構(gòu)體，其中PIK3CA突變發(fā)生在α異構(gòu)體上。試驗(yàn)結(jié)果顯示，在攜帶PIK3CA突變的乳腺癌細(xì)胞系中，BYL719已顯示出了抑制PI3K通路的潛力，并具有抑制細(xì)胞增殖作用。除此之外，攜帶PIK3CA突變的癌細(xì)胞系對BYL719的敏感性也高于沒有產(chǎn)生該突變的癌細(xì)胞系。

▲BYL719分子結(jié)構(gòu)（圖片來源：PubChem）

本次公布數(shù)據(jù)的SOLAR-1是一項(xiàng)全球范圍的隨機(jī)雙盲安慰劑對照3期臨床試驗(yàn)，評估BYL719與氟維司群聯(lián)合使用針對攜帶PIK3CA突變的HR+/HER2-型絕經(jīng)后乳腺癌患者，且這些患者在試驗(yàn)前已接受過或正在接受芳香酶抑制劑治療。共572名參與試驗(yàn)的患者被隨機(jī)平均分為兩組，分別接受BYL719與氟維司群的聯(lián)用治療，或氟維司群與安慰劑的對照治療。試驗(yàn)結(jié)果根據(jù)實(shí)體瘤療效評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（RECIST）1.1版進(jìn)行評估，主要終點(diǎn)為攜帶PIK3CA突變患者的PFS，次要終點(diǎn)包括總生存期（OS）、ORR，臨床收益率、患者生活質(zhì)量、不攜帶PIK3CA突變患者的療效、安全性和耐受性。

SOLAR-1的試驗(yàn)結(jié)果顯示，聯(lián)用療法組已達(dá)到PFS的主要終點(diǎn)，中值為11個(gè)月（95% CI: 7.5-14.5個(gè)月），而對照組僅為5.7個(gè)月（95% CI: 3.7-7.4個(gè)月），且是否接受過芳香酶抑制劑治療并不影響該結(jié)果。除此之外，聯(lián)用療法組與對照組相比還可以降低約35%的死亡或疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)（HR=0.65; 95% CI: 0.50-0.85; p<0.001）。ORR結(jié)果顯示，聯(lián)用療法可以使36%試驗(yàn)組患者的腫瘤尺寸縮小至少30%，達(dá)到了對照組（16%）的兩倍多。

“SOLAR-1的試驗(yàn)結(jié)果是非常振奮人心的關(guān)于使用PI3K抑制劑治療攜帶PIK3CA突變的HR+/HER2-型乳腺癌患者的消息，”法國國家健康與醫(yī)學(xué)研究院（INSERM）Unit U981主管兼法國Gustave Roussy研究院腫瘤學(xué)教授Fabrice André博士說：“這些數(shù)據(jù)有望幫助醫(yī)療人員通過檢驗(yàn)患者的生物標(biāo)志物來為他們確定治療方法?！?/span>

“我們對于此次獲得的SOLAR-1積極試驗(yàn)結(jié)果表示非常激動(dòng)，這意味著攜帶PIK3CA突變的HR+/HER2-型乳腺癌患者將有望獲得一款創(chuàng)新治療選擇，不管她之前是否接受過芳香酶抑制劑治療，”諾華腫瘤學(xué)全球藥物開發(fā)負(fù)責(zé)人Samit Hirawat博士說：“我們正在與全球范圍的監(jiān)管機(jī)構(gòu)開展針對該新療法的探討?！?/span>

我們祝賀BYL719此次獲得積極試驗(yàn)結(jié)果，并期待這一新療法進(jìn)一步獲得完善，早日為患者們帶來新的療法選擇。

參考資料：

[1] Novartis investigational BYL719 (alpelisib) plus fulvestrant nearly doubles median PFS in patients with PIK3CA mutated HR+/HER2- advanced breast cancer compared to fulvestrant alone. Retrieved October 22, 2018, from https://globenewswire.com/news-release/2018/10/20/1624341/0/en/Novartis-investigational-BYL719-alpelisib-plus-fulvestrant-nearly-doubles-median-PFS-in-patients-with-PIK3CA-mutated-HR-HER2-advanced-breast-cancer-compared-to-fulvestrant-alone.html

[2] 諾華PI3K抑制劑達(dá)到乳腺癌臨床3期主要終點(diǎn). Retrieved October 22, 2018, from https://mp.weixin.qq.com/s/pdKoMYVB-SIj8JAoGUEZHA