今日，百時美施貴寶（BMS）宣布FDA接受了該公司為Sprycel（dasatinib，達沙替尼）遞交的補充上市申請。它將與化療聯(lián)用，用于治療新確診的費城染色體陽性（Ph+）的急性淋巴性白血?。ˋLL）兒童患者。FDA有望在2018年12月29日之前做出回復。
Ph+ ALL是ALL這一常見兒童癌癥中的罕見亞型，約占所有兒童ALL患者的3-4%。Ph+ ALL與標準ALL的區(qū)別在于，Ph+ ALL患者攜帶的一個突變將兩個通常不在一起的BCR和ABL基因融合在一起。這種被稱為“費城染色體”的BCR-ABL基因編碼的BCR-ABL蛋白具有不受調控的酪氨酸激酶活性，可以促使白細胞癌變。費城染色體在成人ALL中更為常見，同時它也是另一種更為常見的成人白血病——慢性粒細胞白血?。–ML）的主要原因。Ph+ ALL兒童患者目前的標準療法是使用酪氨酸激酶抑制劑，如伊馬替尼（imatinib）與化療相結合，患者生存率約為70%，而大多數(shù)ALL兒童患者的生存率超過85％。
對伊馬替尼耐藥機制的理解導致了新型BCR-ABL酪氨酸激酶抑制劑的開發(fā)，達沙替尼是一種很有潛力的新一代抑制劑。它比伊馬替尼強約300倍，此外還可以抑制SRC家族激酶。達沙替尼于2006年獲得FDA首批，用于治療處于慢性期的Ph+ CML（Ph+CML-CP）成人患者，這些患者對包括伊馬替尼在內的前期療法具有耐藥性或不耐受性。此后，達沙替尼獲得FDA批準用于治療Ph+ ALL，以及新確診的Ph+CML-CP成人患者。達沙替尼已在50多個國家獲得批準用于這些適應癥。FDA和歐盟委員分別于2017年11月和2018年7月，批準將達沙替尼的適應癥擴大到Ph+ CML-CP兒童患者。
▲達沙替尼分子結構式（圖片來源：參考資料[5]）
此次BMS遞交的申請是基于正在進行的CA180-372（NCT01460160）臨床2期試驗的數(shù)據(jù)。該試驗旨在評估針對新確診的Ph+ ALL兒童患者，在berlin-frankfurt-münster基礎化療療程中，引入達沙替尼治療的有效性。75名患者接受最長達兩年的標準化療加達沙替尼治療。此后，患者被跟蹤長達5年，以了解他們在治療后的表現(xiàn)。
BMS血液病研發(fā)負責人Jefferey Jackson博士說：“去年達沙替尼獲批用于治療Ph+ CML兒童患者，標志著它開始成為合適兒童患者的重要治療選擇。治療Ph+ ALL方面的這一最新里程碑，進一步體現(xiàn)了BMS挖掘達沙替尼治療不同類型兒童白血病的潛力，并為這些弱勢兒童患者群體提供潛在新療法的承諾?！?/span>
參考資料：
[1]. U.S. Food and Drug Administration Accepts Bristol-Myers Squibb’s Application for Sprycel （dasatinib） in Pediatric Patients with Newly Diagnosed Philadelphia Chromosome-Positive Acute Lymphoblastic Leukemia. Retrieved August 30, 2018, from https://news.bms.com/press-release/corporatefinancial-news/us-food-and-drug-administration-accepts-bristol-myers-squibb-0
[2]. L Manzione, et al., （2007）. Dasatinib: a new step in molecular target therapy. Annals of Oncology. https://doi.org/10.1093/annonc/mdm223
[3] Dasatinib in paediatric patients with Ph+ ALL. Retrieved August 30, 2018, from https://www.hra.nhs.uk/planning-and-improving-research/application-summaries/research-summaries/dasatinib-in-paediatric-patients-with-ph-all/
[4]. Sprycel. Retrieved August 30, 2018, from https://www.sprycel.com/
[5]. Kuriyan, et al., （2009）. The structure of the leukemia drug imatinib bound to human quinone reductase 2 （NQO2）. BMC Structural Biology. https://doi.org/10.1186/1472-6807-9-7
