肺癌是生存率最低的癌癥之一，更讓人沮喪的是在過去四十年中，盡管癌癥患者的總生存率提高了2倍多，但肺癌患者的生存率幾乎沒有提高。目前僅有5%的肺癌患者生存期超過10年。造成這一困境的原因之一是業(yè)界缺乏針對肺癌的治療靶點，但來自英國劍橋大學(xué)的科學(xué)家們可能改變這一現(xiàn)狀。
肺癌主要分為非小細胞肺癌（NSCLC）和小細胞肺癌。NSCLC約占肺癌總病例的85%。NSCLC依據(jù)病理學(xué)被細分為4類：肺腺癌（LUAD），肺鱗狀細胞癌（LUSC），大細胞癌和未分化的NSCLC。鱗狀細胞癌占所有NSCLC病例的25%至30%。在細胞水平上，LUAD傾向于起源于肺中的分泌性上皮細胞，而LUSC通常起源于位于主要和中央氣道中的基底細胞。在分子水平上，已知LUAD具有表皮生長因子受體（EGFR），V-Ki-Ras2 Kirsten大鼠肉瘤病毒致癌基因同源物（KRAS）和間變性淋巴瘤受體酪氨酸激酶（ALK）的突變。而LUSC，有70-80%的患者存在性別決定區(qū)Y（SRY）-Box 2（SOX2）的擴增。與LUAD不同的是，目前尚無針對LUSC的確認(rèn)治療靶點，所以鉑類化療仍然是LUSC的一線治療方法。
在一項研究中，劍橋大學(xué)的科學(xué)家發(fā)現(xiàn)在LUSC中，一種名為BCL11A的蛋白高度表達。BCL11A非生理水平的高表達在小鼠模型或細胞培養(yǎng)中促進鱗狀樣表型，而對其敲除后，則消除了異種移植腫瘤的形成。研究者們進一步揭示了BCL11A受SOX2的轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)，并且是其致癌功能所必需的。并最終確認(rèn)抑制SETD8（一種受BCL11A和SOX2調(diào)控的轉(zhuǎn)錄因子），能夠選擇性地抑制LUSC生長，這使得SETD8成為一個潛在的LUSC治療靶點。這一結(jié)果發(fā)表在近期的《Nature Communication》上。
文章中報道，研究者們首先通過分析癌癥基因組譜（TCGA）中LUSC和LUAD轉(zhuǎn)錄因子表達的數(shù)據(jù)，發(fā)現(xiàn)BCL11A和SOX2，在LUSC中，而非LUAD中，特異性地高度表達。接下來研究者利用小發(fā)夾RNA（shRNA）技術(shù)敲除了LUSC細胞株中的BCL11A基因，在小鼠中發(fā)現(xiàn)LUSC細胞喪失了異種移植腫瘤形成的能力；同時在小鼠和由基底細胞（LUSC癌細胞的源頭）3D培養(yǎng)的類器官中發(fā)現(xiàn)提高BCL11A表達水平，會帶來氣道細胞和組織的異常形態(tài)學(xué)改變，證明BCL11A基因是LUSC的癌基因。
在另一方面，使用shRNA敲除SOX-2的LUSC細胞株也表現(xiàn)出類似的腫瘤形成能力的喪失，同時還伴有BCL11A基因表達水平的顯著下降，而在這些細胞株中提高BCL11A的表達水平則部分改善了它們的腫瘤形成能力。這一結(jié)果說明BCL11A在SOX-2信號通路帶來的轉(zhuǎn)錄因子改變中起到部分調(diào)節(jié)作用。進一步的染色質(zhì)免疫沉淀序列分析和定量PCR分析證明BCL11A基因和SOX-2基因之間存在強直接調(diào)控關(guān)系，同時免疫共沉淀實驗證明BCL11A蛋白和SOX-2蛋白之間存在直接相互作用。
接下來，研究者們利用多西環(huán)素誘導(dǎo)shRNA敲除技術(shù)篩選BCL11A/SOX2信號通路的可能治療靶點，發(fā)現(xiàn)敲除SETD8基因，特異性地影響LUSC細胞株的腫瘤形成能力。這顯示SETD-8可能是一個LUSC的治療靶點。SETD8是含有SET結(jié)構(gòu)域家族的成員之一，能催化組蛋白H4 Lys20的單甲基化，而組蛋白H4參與募集信號蛋白或染色質(zhì)修飾。此外，SETD8在維持皮膚分化中起作用，并且在多種癌癥類型中失調(diào)。最后小分子抑制劑NSC663284抑制SETD-8，可以選擇性地殺死LUSC細胞株，并使LUSC細胞株對順鉑化療更加敏感，證明了該靶點的潛力。
該文章的第一作者，劍橋大學(xué)研究助理Kyren Lazarus博士表示：“我們的研究揭示了這個難題（LUSC的分子機制和治療靶點）中的一個重要部分，現(xiàn)在我們正在積極嘗試制造新藥物?！?/span>
▲劍橋大學(xué)藥理系講師Walid Khaled博士（圖片來源：劍橋大學(xué)官網(wǎng)）
文章的通訊作者，劍橋大學(xué)藥理系講師Walid Khaled博士說：“開發(fā)靶向療法是改善患者治療前景的一個真正機會。得益于英國癌癥研究中心新藥研發(fā)資助，我們正致力于開發(fā)小分子藥物，特異性阻斷LUSC細胞中的BCL11A，破壞BCL11A與其他蛋白質(zhì)的關(guān)鍵相互作用。我們正與劍橋大學(xué)生物化學(xué)系和CRUK Beatson藥物研發(fā)部門的同事密切合作，以期實現(xiàn)這一目標(biāo)。”
英國癌癥研究中心首席科學(xué)家Karen Vousden教授說：“確定潛在的可用藥物靶點是精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)之路早期的關(guān)鍵階段。盡管這項工作離改善患者治療還有很多工作要做，但這是實現(xiàn)這一目標(biāo)的基礎(chǔ)。我們期待著觀察這一發(fā)現(xiàn)如何沿著研發(fā)管線繼續(xù)前進。”
參考資料：
[1]. Scientists discover first step towards finding a new, targeted lung cancer treatment. Retrieved August 22, 2018, from https://www.cancerresearchuk.org/about-us/cancer-news/press-release/2018-08-21-scientists-discover-first-step-towards-finding-a-new-targeted-lung-cancer-treatment
[2]. Khaled, et al., (2018). BCL11A interacts with SOX2 to control the expression of epigenetic regulators in lung squamous carcinoma. Nature Communications, http://dx.doi.org/10.1038/s41467-018-05790-5
[3]. squamous-cell-lung-cancer. Retrieved August 22, 2018, from https://lungevity.org/for-patients-caregivers/lung-cancer-101/types-of-lung-cancer/squamous-cell-lung-cancer
[4]. Walid Khaled. Retrieved August 22, 2018, from https://www.phar.cam.ac.uk/research/Khaled
