Cell：阻斷特殊的“守門”蛋白或有望靶向治療前列腺癌

驅動癌癥生長的特定分子驅動子通常并不具有成藥性（undruggable），研究人員也幾乎無法開發(fā)出特殊化合物來阻斷這些分子驅動子的活性，并抑制癌癥生長，其中很多分子都是通過將促癌信息傳遞到細胞核中的特殊“入口”中來發(fā)揮作用，在細胞核中信息指令就會被執(zhí)行，近日，一項刊登在國際雜志Cell上的研究報告中，來自托馬斯杰斐遜大學的科學家們通過研究發(fā)現(xiàn)了一種新方法，能阻斷這些分子所使用的細胞核“入口”（nuclear gates），這種抑制作用能夠減緩攜帶人類腫瘤的小鼠機體中前列腺癌的進展。

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研究者Rodriguez-Bravo教授說道，我們發(fā)現(xiàn)了一種特殊的“守門人”，即名為POM121的核孔復合體蛋白，其是一種能增強腫瘤進展的交通分子，阻斷POM121的功能就能抑制多種分子達到細胞核的作用靶點，從而降低腫瘤的生長速率，此外，阻斷POM121的運輸還能幫助恢復疾病臨床前模型中化療治療的作用效率。這項研究中，研究人員首次闡明了核孔復合體蛋白或能作為前列腺癌療法的有效抗癌靶點。

利用計算生物學技術，研究人員就能講來自前列腺癌患者機體的遺傳學信息與實驗性模型整合，從而深入剖析從疾病開始到晚期階段核孔復合體蛋白所扮演的關鍵角色，研究者發(fā)現(xiàn)，核孔復合體中POM121組分的豐度與在標準療法下惡性腫瘤不斷生長的水平直接相關。阻斷POM121或干擾其配偶體—輸入蛋白β就能夠阻斷MYC、E2F1以及雄激素受體三種分子進入細胞核來激活腫瘤生長和擴散，這三種該分子均能驅動惡性前列腺癌的進展。

研究者Domingo Domenech博士說道，本文研究結果表明，阻斷特殊的“輸入細胞器”（import machinery）或能作為一種有效的策略來靶向作用靶點的無成藥性，比如，MYC就是一種致癌轉錄因子，研究人員通過破壞入核轉運過程就能靶向作用MYC和E2F1，入核轉運過程對于前列腺癌的致癌功能非常重要。盡管在被診斷的早期前列腺癌患者中，大約有85%-90%的患者都能通過手術或放療治愈，但仍然有10%-15%的患者會進展為惡性前列腺癌，這種惡性癌癥的主要特征為癌細胞發(fā)生遠端轉移，同時對靶向作用雄激素受體和抗癌藥物產生了一定的耐受性。

如今，前列腺癌依然是科學家們面臨的主要健康挑戰(zhàn)，同時其也是美國男性因癌癥死亡的第二大主要原因，因此研究人員就需要通過研究鑒別出一種新方法來靶向治療惡性前列腺癌，最后研究者表示，將POM121-輸入蛋白β軸抑制劑與標準的化療體系相結合，就能夠降低人類前列腺腫瘤小鼠模型機體中的腫瘤尺寸。下一步研究人員希望通過更為深入的研究來尋找能靶向作用POM121的化合物，同時在人類臨床試驗中檢測其副作用或毒性。

原始出處：Veronica Rodriguez-Bravo，Raffaella Pippa，Won-Min Song, et al. Nuclear Pores Promote Lethal Prostate Cancer by Increasing POM121-Driven E2F1, MYC, and AR Nuclear Import, Cell (2018) DOI: 10.1016/j.cell.2018.07.015.