PD-1免疫聯(lián)合療法在NSCLC中的研究進展

免疫檢查點是指免疫系統(tǒng)中存在的一些抑制性信號通路。機體在正常情況下，免疫檢查點可以通過調(diào)節(jié)自身免疫反應(yīng)的強度來維持免疫耐受，然而機體在受到腫瘤侵襲時，免疫檢查點的激活可抑制自身免疫，有利于腫瘤細胞的生長和逃逸。PD-1是一種重要的免疫檢查點，以PD-1為靶點的免疫調(diào)節(jié)對抗腫瘤、抗感染、抗自身免疫性疾病及器官移植存活等均有重要的意義。其配體PD-L1也可作為靶點，相應(yīng)的抗體也可以起到相同的作用。PD-1和PD-L1結(jié)合啟動T細胞的程序性死亡，使腫瘤細胞獲得免疫逃逸。

PD -1抑制劑是一類免疫治療的新藥，是近年來全球最熱門的腫瘤藥物研發(fā)方向之一。據(jù)德意志銀行預(yù)測，PD-1/PD-L1抑制劑在中國的市場總量（治療所有癌癥）在2025年將達到250億元。面對如此大的市場，國內(nèi)現(xiàn)在有近20家企業(yè)涉及PD-1/PD-L1靶點的藥物研究，其中PD-1單抗藥11種，PD-L1單抗藥5種，競爭異常激烈。

PD-1藥物最初用來治療黑色素瘤，后來發(fā)展成廣譜抗癌藥，包括用來治療非小細胞肺癌（NSCLC）。盡管免疫療法在NSCLC治療中取得了不小的成功，但是只有一小部分病人對這種免疫檢查點抑制劑表現(xiàn)出了持久的響應(yīng)。因此，利用不同藥物的協(xié)同增效作用提高響應(yīng)率已經(jīng)成了行業(yè)趨勢和熱點。

本文將就PD-1免疫聯(lián)合療法在NSCLC中的應(yīng)用展開討論。

前期研究發(fā)現(xiàn)，PD-1和CTLA4可通過內(nèi)在的合作途徑抑制T細胞活性， PD-1和CTLA4聯(lián)合療法順勢而生。CD28（T細胞表達的蛋白，參與T細胞活動）和CTLA4競爭結(jié)合CD80/CD86受體，這些受體與CTLA4結(jié)合后，導(dǎo)致T細胞活性激活所需的CD28共刺激信號受到抑制，鑒于PD-1和PD-L1也可以抑制T細胞活性和毒性，所以，PD-1/PD-L1和CTLA4抑制劑結(jié)合，可以顯著提高腫瘤病人的OR（客觀緩解率）。

雙檢查點抑制劑在黑色素瘤病人中得到了推廣應(yīng)用，近期臨床試驗也將擴展到NSCLC。Gubens等將抗PD-1抗體（pembrolizumab）和CTLA4抑制劑（ipilimumab）聯(lián)合二線治療NSCLC，跟蹤51位病人的7月中位生存期，ORR（總體客觀緩解率）達到24%，2位完全緩解，9位部分緩解。另外，40%病人病情穩(wěn)定，18%病情進展。中位PFS（無進展生存期）6個月，總生存期17個月。然而，67%的病人出現(xiàn)了治療相關(guān)的副作用，11位（24%）病人發(fā)生3-5級毒性。

Antonia等使用多中心、非隨機、公開標(biāo)記的方法評估了抗PD-L1抑制劑(durvalumab)和抗CTLA4抑制劑(tremelimumab)的聯(lián)合療法在NSCLC的Ⅰb期臨床試驗的效果。該項研究招募了劑量遞增期的102位病人，而且允許病人有非PD-L1表達。最大劑量增加到每4周20mg/kg的durvalumab和3mg/kg的tremelimumab。在這102位病人中，82位（80%）有免疫相關(guān)不良反應(yīng)（大部分是腹瀉、疲乏和瘙癢），29位（28%）病人由此要求退出臨床試驗，37位（36%）病人發(fā)生了嚴重不良反應(yīng)。在這項研究中， 22例死亡，其中3例與這種治療方法有關(guān)。跟蹤24周后，63位病人有了更大的臨床反應(yīng)，11位病人有了客觀響應(yīng)，18位病人疾病穩(wěn)定。在11位客觀響應(yīng)的病人中，響應(yīng)的中位時間是7.1周，沒有達到中位緩解期。在評估的同時，11位病人中的9位繼續(xù)進行臨床試驗。按照預(yù)期劑量，每4周給藥量是20mg/kg的durvalumab和1mg/kg的tremelimumab。有趣的是，非PD-L1腫瘤病人約占比5%，他們卻出現(xiàn)了客觀響應(yīng)。這預(yù)示著，PD-L1表達并不表示對durvalumab和tremelimumab的組合比單獨的durvalumab更有效。

Hellmann等研究發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合nivolumab和ipilimumab在一線治療中有積極作用，而且有持久的響應(yīng)。單獨使用nivolumab的Ⅲ期臨床試驗正在繼續(xù)進行，同時，每6周聯(lián)合使用1mg/kg的ipilimumab或含鉑雙藥化療，此項研究將以總生存期為主要目標(biāo)，計劃招募1980位病人。

除了PD-1/PD-L1/PD-L2和CTLA4-CD80-CD86途徑外，細胞表面的其它免疫球蛋白家族在調(diào)控T細胞對抗癌癥的過程中也發(fā)揮了很大作用。

LAG3是一種檢查點蛋白，在有抗原存在下，它調(diào)節(jié)T細胞對MHCⅡ類分子的結(jié)合。IMP321（Immutep研發(fā)）是一種可溶解的LAG3-Fc融合蛋白，在腎癌、胸癌和胰癌的Ⅰ期臨床中表現(xiàn)出了良好的作用效果。BMS-986016（BMS研發(fā)）是一種靶向于LAG3的IgG4單克隆抗體，其在治療黑色素瘤的臨床試驗中已經(jīng)取得了不錯的效果。在這個試驗中，這些病人正在或已經(jīng)接受了聯(lián)合PD-1/PD-L1 和nivolumab的Ⅰ期臨床治療。這種藥物的作用效果良好，病人中治療相關(guān)的3/4級副作用發(fā)生率僅為9%。盡管這種藥物聯(lián)合抗PD-1/PD-L1的各種Ⅰ期臨床研究正在進行，但是IMP321和BMS-986016目前均沒有針對NSCLC進行臨床試驗。

自然殺傷細胞表達的一種跨膜糖蛋白殺傷抑制受體，通過識別自身MHCⅠ類分子調(diào)控NK細胞的溶解功能。Lirilumab是一種靶向于主要殺傷抑制受體的全人源單克隆抗體，在各種惡性腫瘤的Ⅰ期臨床試驗中表現(xiàn)良好，出現(xiàn)的不良反應(yīng)大都是疲乏（30%）、瘙癢（20%）、注射相關(guān)反應(yīng)（14%）和頭痛（11%）（Vey等）。聯(lián)合使用這種受體與nivolumab的Ⅰ/Ⅱ臨床試驗結(jié)果顯示，約有25%的病人病情得到了客觀緩解，這說明了其在頭頸部鱗狀細胞癌的治療中有巨大發(fā)展前景。這種聯(lián)合治療方法在血液和鱗狀惡性腫瘤的研究也在進行中，見表1。

IDO是一種色氨酸分解代謝的催化劑，Munn等近期研究發(fā)現(xiàn)，通過抑制T細胞活性和引導(dǎo)初始T細胞分化，腫瘤細胞可以產(chǎn)生IDO，發(fā)生免疫逃逸。在臨床前動物試驗中，用IDO抑制劑治療，提高了抗腫瘤免疫反應(yīng)，與腫瘤疫苗和其它免疫療法聯(lián)用時能夠協(xié)同增效。Soliman等研究發(fā)現(xiàn)，Indoximod作為單一藥物在治療晚期惡性實體腫瘤的Ⅰ期臨床試驗中顯示了良好的藥效學(xué)特征，早期響應(yīng)數(shù)據(jù)顯示，一些病人的疾病穩(wěn)定期長于6個月。Beatty等研究發(fā)現(xiàn)，Epacadostat作為一種口服IDO抑制劑，在近期的Ⅰ期臨床試驗中表現(xiàn)良好。雖然單一療法并沒有顯示出客觀緩解率，但是52個病人中7個病人的SD（疾病穩(wěn)定期）長于16周。Epacadostat聯(lián)合pembrolizumab也被應(yīng)用于很多癌癥（包括NSCLC）的治療研究。Gangadhar等研究發(fā)現(xiàn)，這種組合在NSCLC的總體客觀緩解率達到35%，疾病控制率達到了60%。這種組合效果良好，副反應(yīng)主要是疲乏（19%）、關(guān)節(jié)痛（9%）和AST（谷草轉(zhuǎn)氨酶）升高。

疫苗策略也在晚期NSCLC治療中的使用，很多研究非常具有前景。在NSCLC的臨床研究中，這些疫苗對其中一部分病人有顯著療效。 

盡管聯(lián)合疫苗的治療方法取得的進步有限，但是在有檢查點抑制劑的環(huán)境中，它在某些病人群體中的抗腫瘤活性會提高一倍，這重新喚起了人們對免疫治療領(lǐng)域的興趣，一些免疫檢查點抑制劑聯(lián)合疫苗治療晚期NSCLC的臨床研究正在進行，見表1。

細胞治療（包括T細胞回輸給病人以激起特異性腫瘤免疫應(yīng)答反應(yīng)）提供了一種潛在的免疫治療方法。細胞療法的臨床研究早于免疫檢查點抑制劑，為提高細胞療法的作用效果，近期研究的重點在于聯(lián)合這些治療方法，避免抑制因子限制細胞療法的作用。

在TIL（腫瘤浸潤淋巴細胞）治療中加入檢查點抑制劑以治療黑色素瘤的臨床試驗正在進行，其中至少一項計劃用于NSCLC，見表1。

利用腫瘤抗原特異性的工程T細胞或融合抗原受體的治療方法在血液惡性腫瘤（包括急性淋巴細胞白血病）的治療上取得了巨大的成功。工程T細胞對不同抗原有不同的特異性，這種特異性的Ⅰ期臨床試驗正在各種實體瘤（包括NSCLC）中進行，目前還沒有找到一種有效的結(jié)合檢查點抑制劑的方法。

在癌癥和免疫系統(tǒng)之間發(fā)揮重要作用的表觀遺傳修飾因子正日益引起重視。DNA甲基化、組蛋白修飾等機能影響免疫檢查點和腫瘤抗原表達，越來越多的證據(jù)表明，聯(lián)合表觀遺傳調(diào)控的治療方法將會改變或有效提高免疫治療的效果。

組蛋白脫乙?；福?/span>HDAC）抑制劑已經(jīng)證明在治療血液惡性腫瘤中發(fā)揮重要作用，近來研究發(fā)現(xiàn)，這種抑制劑可以通過抑制細胞增殖發(fā)揮免疫原效用。尤其值得注意的是，Zheng等研究發(fā)現(xiàn)，HDAC抑制劑能夠提高腫瘤細胞中不同T細胞化學(xué)增活素的表達。在不同的肺癌模型研究中，當(dāng)聯(lián)合HDAC抑制劑使用時，由PD-1抑制作用而產(chǎn)生的抗腫瘤T細胞響應(yīng)率明顯提高。其它正在進行的臨床試驗見表1。

VEGF可以支持組織重塑或纖維化，也可以阻止免疫細胞滲透到腫瘤，從而抑制免疫作用。這樣，抑制VEGF作用而提高抗腫瘤免疫效用的方法應(yīng)運而生。近期Hodi研究發(fā)現(xiàn)，bewacizumab和ipilimumab聯(lián)合治療的效果較好，疾病控制率達到67.4%，相關(guān)分析顯示了免疫作用的提高和淋巴細胞的有效轉(zhuǎn)移。靶向VEGF或VEGFR的藥物（包括bewacizumab和ipilimumab）已經(jīng)應(yīng)用在NSCLC的治療中。盡管這種療法仍在研究中，但是其應(yīng)用前景非常光明。其它的臨床研究見表1。

表1 部分免疫檢查點抑制劑和/或新免疫治療方法的臨床研究一覽

參考文獻

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