Science子刊：科學(xué)家們意外確認(rèn)了帕金森病的基因關(guān)鍵

近日，《科學(xué)》子刊《Science Translational Medicine》上刊登了一項(xiàng)關(guān)于帕金森病的最新研究。這項(xiàng)由美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院旗下國(guó)立神經(jīng)學(xué)疾病與中風(fēng)研究所（NINDS）資助的研究發(fā)現(xiàn)，我們遠(yuǎn)遠(yuǎn)低估了一條基因在帕金森病中的作用……

帕金森病是一種常見的神經(jīng)退行性疾病，在全世界范圍內(nèi)大約影響了1000萬人。我們對(duì)于它的病因還不是非常了解，但一般的理論認(rèn)為它受到了遺傳與環(huán)境的共同影響。2004年，一群科學(xué)家們?cè)谂两鹕〉倪z傳學(xué)根源上做出了重大突破。他們發(fā)現(xiàn)一條叫做LRRK2的基因一旦發(fā)生突變，就會(huì)提高帕金森病的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。然而，只有3%-4%的帕金森病患者攜帶有這種突變，因此科學(xué)家們認(rèn)為對(duì)于廣大的帕金森病人群來說，還有其他的神秘病因未經(jīng)揭曉。

但這項(xiàng)最新研究，則讓我們重新審視過去的看法。在研究中，科學(xué)家們先是設(shè)計(jì)了一種分子，讓它能與激活的LRRK2蛋白結(jié)合，并發(fā)出紅色熒光。隨后，他們?cè)谄鞴倬璜I(xiàn)者的大腦中進(jìn)行分析，尋找哪些部位存在激活的LRRK2。

▲在特發(fā)性帕金森病患者中（下圖），LRRK2得到了激活（圖片來源：《Science Translational Medicine》）

研究發(fā)現(xiàn)了一個(gè)意想不到的結(jié)果：在帕金森病患者中，LRRK2蛋白在多巴胺能神經(jīng)元里高度活躍。相反，在健康人中，并不存在這一現(xiàn)象。有趣的是，這些LRRK2蛋白都沒有發(fā)生突變。也就是說，過去我們對(duì)LRRK2基因的功能只是一知半解。它的突變固然會(huì)增加帕金森病的風(fēng)險(xiǎn)，但它本身可能也參與到了帕金森病的發(fā)病中，甚至都不需要LRRK2蛋白出現(xiàn)變異。

那么，這些LRRK2蛋白和帕金森病之間，究竟有怎樣的聯(lián)系呢？它又會(huì)帶來怎樣的發(fā)病機(jī)制？進(jìn)一步的研究，則將它與另一種關(guān)鍵的帕金森病蛋白——α-突觸核蛋白聯(lián)系到了一起。在帕金森病患者中，α-突觸核蛋白的積聚會(huì)導(dǎo)致一種叫做“路易小體”的結(jié)構(gòu)的產(chǎn)生，這正是帕金森病的標(biāo)志之一。而在小鼠模型中，LRRK2蛋白的激活，會(huì)讓細(xì)胞難以清除α-突觸核蛋白，導(dǎo)致后者的積聚。有趣的是，倘若使用正在研發(fā)中的LRRK2抑制劑對(duì)小鼠進(jìn)行治療，則能預(yù)防α-突觸核蛋白的積聚。

▲LRRK2抑制劑減少了α-突觸核蛋白的積聚（圖片來源：《Science Translational Medicine》）

“這個(gè)發(fā)現(xiàn)對(duì)帕金森病來說非常重要，它表明目前正在為少量患者開發(fā)的帕金森病新藥，可能會(huì)讓所有帕金森病患者都從中受益。”該研究的通訊作者Timothy Greenamyre博士說道。

“LRRK2將帕金森病的遺傳因素與環(huán)境因素聯(lián)系到了一起。我們發(fā)現(xiàn)氧化應(yīng)激或毒素等外在因素能激活LRRK2。這可能會(huì)導(dǎo)致路易小體在大腦中的積聚?！北狙芯康牡谝蛔髡逺oberto Di Maio博士說道。

在找到了LRRK2的關(guān)鍵作用后，研究人員們期待能探索出預(yù)防LRRK2過度激活的方法。最終，我們期待針對(duì)所有帕金森病患者的有效療法能夠盡快問世。

本文題圖：Image courtesy of the Greenamyre lab

參考資料：

[1] LRRK2 activation in idiopathic Parkinson’s disease

[2] Protein affected by rare Parkinson's mutation may lurk behind many cases of the disease

[3] Parkinson's treatments being developed could benefit most people with the disease